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汗腺内の色素幹細胞の同定と悪性黒色腫の発生機序の解明

汗腺色素干细胞的鉴定及恶性黑色素瘤发生机制的阐明

基本信息

批准号：
26893062
负责人：
吉田剛
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-08-29 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26893062/
关键词：
色素幹細胞細胞系譜解析悪性黒色腫がん幹細胞ニッチ

项目摘要

従来の研究により、毛包の存在する皮膚における色素幹細胞の維持には、バルジ領域に存在するXVII型コラーゲンやTGF-betaシグナルが必要であることは明らかにされてきた(Cell Stem Cell. 2010;6:130-40, Cell Stem Cell. 2011;8:177-87.)。しかしながら、足底部をはじめとする毛包の存在しない皮膚領域における色素細胞の動態に関しては、未解明な点がいまだ多い。末端黒子型悪性黒色腫が好発する四肢末端部や爪部では組織学的に毛包が存在しないため、毛包幹細胞および色素幹細胞のニッチであるバルジ領域が存在しない点が特徴的である。そこで本研究では、従来から注目されてきた悪性黒色腫のドライバー遺伝子、パッセンジャー遺伝子をはじめとする遺伝子改変マウスの掌蹠における色素細胞系譜の組織学的解析を行うこととした。Dctはメラニン合成酵素の一つであるドーパクロムトートメラーゼの略称であり、色素細胞系譜のマーカーとして汎用されている(Dev Biol.2000;225:424-36.)。Dctのプロモーター領域下にヒストンH2B-GFP融合遺伝子を導入した遺伝子改変マウス(Dct-H2B-GFPトランスジェニックマウスやDct-H2B-GFPノックインマウス)、悪性黒色腫モデルマウス(Braf;Ptenマウス、NRAS;Ink4a/Arfマウス)、細胞系譜解析マウスなどの交配マウスを作製、解析することで、掌蹠に存在する未分化な色素細胞のIn vivoラべリング、および創傷治癒後の恒常性維持のための仕組みやDNA損傷ストレス応答に対する形質変化の解析を行うことに成功した。これまでの研究で、①正常の色素幹細胞が汗腺分泌部に存在すること、②汗腺内の色素芽細胞は創傷治癒、DNA損傷によるニッチ内での異所性分化に抵抗性を呈する、③悪性黒色腫発症プロセスにおいて汗腺分泌部をニッチとする色素幹細胞が、がん幹細胞として寄与していることなどを示すことができた。

In recent years, research has been conducted on the maintenance of pigment stem cells in the skin, including the presence of hair follicles, and the presence of type XVII TGF-beta cells in the skin. 2010;6:130-40, Cell Stem Cell. 2011;8:177-87.)。The existence of hair on the bottom of the foot is related to the dynamics of pigment cells in the skin area. The terminal black cyst is characterized by the presence of hair follicles in the extremities and claws of the extremities, hair follicle stem cells and pigment stem cells. This study focuses on the histological analysis of pigment cell genealogy in black tumors. Dct (Dev Biol.2000;225:424-36.). H2B-GFP fusion gene is introduced into the genome of Dct in the field of Dct.(Dct-H2B-GFP), Sexual Black (Braf;Pten, NRAS;Ink4a/Arf), mating and analysis of cell line profile analysis, In vivo processing of undifferentiated pigmented cells present in the palms and soles, and analysis of physical changes related to the maintenance of constancy of trauma treatment and prognosis, as well as DNA damage response, were successfully carried out. These studies include: (1) normal pigment stem cells exist in sweat gland secretion;(2) pigment bud cells in sweat gland are resistant to wound healing and DNA damage;(3) pigment stem cells in sweat gland secretion are resistant to wound healing and DNA damage; and (4) pigment stem cells are resistant to wound healing and DNA damage.