上皮間葉転換におけるオートファジーの病態生理学的位置づけの解明

阐明自噬在上皮间质转化中的病理生理作用

• 批准号: 16K19103
• 负责人: 吉田 剛
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K19103/
• 关键词: 上皮間葉転換; 癌幹細胞; TGF-β; オートファジー; 基底オートファジー; 舌癌; CRISPR-Cas9; 新規オートファジー; がん幹細胞; 頭頚部扁平上皮癌; 3次元培養; スフェロイド; 腫瘍; EMT

上皮間葉転換(epithelial-mesenchymal transition; EMT)は、個体発生における細胞遊走や慢性炎症における線維化にも関わっている一方で、浸潤・転移を呈する難治性腫瘍の治療標的という観点からも注目視されている。また、腫瘍増大に対して血管新生が追い付かない腫瘍組織は、癌細胞が低栄養・低酸素状態に陥りオートファジーが誘導されやすい微小環境と言える。そこで申請者らは、ヒト頭頚部扁平上皮癌である舌癌細胞におけるオートファジーとEMTとの関連性について検証を行ってきた。舌癌細胞株HSC-4およびSASにおいてTGF-β依存的にEMT誘導転写因子Slugが活性化されEMTが生じるが、その際にオートファジー-リソソームの流れ(autophagy flux)の影響を除外する目的で、TGF-β処理と同時にオートファジー阻害剤であるクロロキンやバフィロマイシンA1によりオートリソソームにおけるタンパク質分解を抑制したところ、Slugやビメンチンの発現増加がTGF-β単独処理と比較して有意であった。本結果は、Slugやビメンチンがオートファジーにより定常状態で分解されている可能性を示唆する。実際に、野生型MEFと比較して従来型オートファジーを起こさないAtg5ノックアウトMEFではSlugの発現量が高かった。そこで、SAS細胞をクロロキンで処理した際のSlugおよびビメンチンを検証したところ、漸時的に発現増加を認めた。また、CRISPR-Cas9システムを用いてオートファジーに必須の分子であるAtg5やAtg7が欠損した舌癌細胞株HSC-4およびSASを作製したところ、予想に反して、TGF-βに対する感受性は維持されEMTが誘導されたことから、Ulk1やRab9などが関与するAtg非依存性オートファジー（新規オートファジー）との関連性が示唆された。

The epithelioma (epithelial-mesenchymal transition; EMT) and the parenchyma cells of the patients with chronic inflammation (chronic inflammation, chronic inflammation, chronic inflammation and chronic inflammation. In recent years, the vascular endothelial growth factor (neovascularization) is very important. The tissue and cancer cells are low in acid content and low in acid.

项目成果

Therapeutic strategies of drug repositioning targeting autophagy to induce cancer cell death: from pathophysiology to treatment.

• DOI: 10.1186/s13045-017-0436-9
• 发表时间: 2017-03-09
• 期刊: Journal of hematology & oncology
• 影响因子: 28.5
• 作者: Yoshida GJ

オートファジーを標的としたリンパ脈管筋腫症に対する新規治療戦略

针对自噬的淋巴管平滑肌瘤病新治疗策略

• 发表时间: 2018
• 作者: Keisei So;Yuki Kitazumi;Osamu Shirai;Koji Nishikawa;Yoshiki Higuchi;Kenji Kano;吉田剛
• 通讯作者: 吉田剛

酸化ストレスによる癌幹細胞マーカーCD44バリアントの発現誘導と分子機序

氧化应激诱导肿瘤干细胞标志物CD44变异体表达及分子机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 吉田剛;佐谷秀行
• 通讯作者: 佐谷秀行

The heterogeneity of cancer stem-like cells at the invasive front.

• DOI: 10.1186/s12935-017-0393-y
• 发表时间: 2017
• 期刊: Cancer cell international
• 影响因子: 5.8
• 作者: Yoshida GJ

The suppression of Nrf2 expression in lung cancer cells promotes mesenchymal-epithelial transition.

肺癌细胞中 Nrf2 表达的抑制促进间充质-上皮转化。

• 发表时间: 2017
• 作者: 吉田剛;佐谷秀行
• 通讯作者: 佐谷秀行