シナプス分化因子と間葉系幹細胞によるＡＬＳ神経変性の抑制メカニズムの解析

突触分化因子与间充质干细胞抑制ALS神经退行性变的机制分析

• 批准号: 19K24690
• 负责人: 西宗 裕史
• 金额: $ 35.36万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K24690/
• 关键词: 神経筋接合部; ラミニン; アクティブゾーン; 運動神経; 幹細胞; 筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動神経細胞が選択的に変性し、運動機能が損なわれ、患者が呼吸不全に陥る疾患であるが、その病因・機序は未解明である。ALS患者の組織やALSモデルSOD1G93Aマウスの組織では、運動神経細胞体の変性前に神経筋接合部が変性し脱神経症状を示すことから、ALSは逆行性神経障害と考えられている。しかし、ALS神経筋接合部の脱神経機序は未解明である。申請者は運動神経細胞のシナプス伝達に重要なシナプス小胞放出部位を形成する分子機序を発見した。この機序は、筋細胞より分泌されたシナプス分化因子(ラミニンβ2)が特異的受容体(電位依存性カルシウムチャネル)に結合し、この受容体を運動神経終末に固定する。さらに、この受容体の細胞質側にシナプス小胞放出部位（アクティブゾーン）に特異的な蛋白質(バスーンやエルクスなど)が結合し神経筋接合部のシナプス伝達に重要な構造を形成する機序である。また、申請書はALS神経筋接合部の脱神経機序にミトコンドリアの変性が関与すること、ミトコンドリアなどの細胞内エネルギー代謝を活性化するオキサロ酢酸を投与することでALSモデルSOD1G93Aマウスの症状を改善できること、ALSモデルSOD1G93Aマウスの運動による介入研究により神経筋接合部の脱神経を抑制出来る事を報告してきた。本研究計画の目的は、先述のシナプス伝達に重要な構造を形成する分子機序に基づき、ALS神経筋接合部の脱神経機序の解明と、ヒト間葉系幹細胞がALSモデルマウスの症状を緩和する機序の解明にある。

肌萎缩性外侧硬化症（ALS）是一种疾病，其中运动神经元选择性地退化，运动功能受损，患者患有呼吸衰竭，但尚未阐明该疾病的发病机理和机制。在ALS患者和ALS模型SOD1G93A小鼠的组织中，ALS被认为是逆行神经病变，因为神经肌肉连接结退化并在运动神经元细胞体变性之前表现出否认症状。但是，ALS神经肌肉连接处的神经支配机理尚不清楚。申请人发现了形成突触囊泡释放部位的分子机制，这对于运动神经元中的突触传播很重要。该机制涉及肌细胞分泌的突触分化因子（层粘连蛋白β2）与特定受体（电压依赖性钙通道）结合，并将该受体固定在运动神经末端。此外，这是一种机制，其中特有的蛋白质特异于突触囊泡释放位点（活跃区）（例如低音和麋鹿）与该受体的细胞质侧结合，从而形成了一种对神经肌肉连接处突触传播重要的结构。 The application also reported that mitochondrial degeneration is involved in the denervation mechanism of the ALS neuromuscular junction, that administering oxaloacetic acid, which activates intracellular energy metabolism such as mitochondria, can improve symptoms in ALS model SOD1G93A mice, and that exercise-based intervention studies of ALS model SOD1G93A mice can suppress denervation at the neuromuscular交界处。该研究计划的目的是阐明基于分子机制的ALS神经肌肉连接的否决机制，这些机制形成了上述突触传播重要的结构，并阐明了人类间质干细胞减轻ALS模型小鼠症状的机制。

项目成果

神経筋接合部におけるラミニンβ2鎖の機能

层粘连蛋白β2链在神经肌肉接头处的功能

• 发表时间: 2021
• 作者: 太畑祐輔;長谷川知子;越智雄輝;高橋潔;西宗裕史
• 通讯作者: 西宗裕史

実験医学、Vol.38, No.16、神経筋接合部の老化

实验医学，第 38 卷第 16 期，神经肌肉接头的老化

• 发表时间: 2020
• 作者: 西宗裕史;Yomna Badawi
• 通讯作者: Yomna Badawi

University of Kansas Medical Center, Midwest Stem Cell Therapy Center(米国)

堪萨斯大学医学中心、中西部干细胞治疗中心（美国）

A treatment strategy for ALS neuromuscular junction degeneration using human mesenchymal stem cells

利用人间充质干细胞治疗 ALS 神经肌肉接头变性的策略

• 发表时间: 2020
• 作者: Yomna Badawi;Takashi Matsuda;Sudheer Tungtur;Tomohiro Tanaka;Rupal Soder;Kleiton Silv;Tadashi Yoshida;Richard Barohn;and Hiroshi Nishimune(発表者、西宗裕史)
• 通讯作者: and Hiroshi Nishimune(発表者、西宗裕史)

Super-resolution microscopic analysis of the active zone protein organization of the neuromuscular junction

神经肌肉接头活性区蛋白组织的超分辨率显微分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 西宗裕史