International collaborations for revealing the synergistic genetic relationship in genome maintenance systems

国际合作揭示基因组维护系统中的协同遗传关系

基本信息

批准号：
19KK0210
负责人：
廣田耕志
金额：
$ 11.81万
依托单位：
Tokyo Metropolitan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-10-07 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ゲノムの不安定化は細胞老化や発ガンに密接に関わっており、「ゲノム維持メカニズム」は集中的な研究が必要とされる分野の一つである。これまでにゲノム安定性に寄与する分子機構・責任遺伝子が多数同定されているが、これらの機能欠損によって発症する先天性ゲノム不安性疾患の罹患率から推定すると、各個人において少なくとも数個の遺伝子にヘテロの劣性変異が存在すると考えられる。この変異遺伝子の組合せ次第では、ゲノム不安定化要素として相乗効果(シナジー)を及ぼすと考えられる。ゲノム維持に関する基礎研究で、さまざまなシグナル経路や修復因子の間の相互作用が発見され、基礎科学としての重要性と臨床・創薬など社会還元に向けた応用の可能性が認められつつあり、遺伝子間のシナジー効果や化学物質―遺伝子間のシナジー効果の知見の重要性が認識されている。本研究では、これらのシナジー効果を遺伝子シナジーと定義し、遺伝子シナジーの包括的抽出とその分子メカニズムの包括的理解を行う。これまでに以下の成果を挙げた。(1)ヌクレオシドアナログ5種の25種類の遺伝子とのシナジーを検討し、構造がよく似た化学物質であっても細胞効果は全く異なり細胞への曝露実験をしない限りその毒性は不明であることを見出した(投稿中)。(2)脳腫瘍治療に用いる抗がん剤として使用されるTMZと呼ばれるアルキル化薬品やPARP阻害低分子治療薬品のXRCC1との遺伝子シナジーを発見した(英国との共同研究：プレスリリース)。(3)カンプトテシン抗癌剤治療での、BRCA1と遺伝子シナジーとなる因子として、PolE1(校正活性変異)、CTF18(PolE複製鎖のPCNAクランプローダー複合体の１つ)を同定した（イタリアとの共同研究）。上記の発見は、基礎科学として新規性が高く未知の分子機構の一端を明らかにしたものであるとともに、癌治療応用に資する有益な知見である。

基因组不稳定与细胞衰老和癌变密切相关，“基因组维持机制”是需要深入研究的领域。迄今为止，已经鉴定出许多有助于基因组稳定性的分子机制和负责的基因，但基于由于功能缺陷引起的先天性基因组焦虑疾病的普遍性，人们认为每个个体中至少有几个基因中存在异质衰竭的突变。根据这些突变基因的组合，认为协同作用可以作为基因组破坏稳定元素的作用。关于基因组维持的基础研究已经发现了各种信号途径和修复因素之间的相互作用，以及它作为基础科学及其在社会中应用的潜力（例如临床和药物发现）的重要性，以及对化学物质和基因之间基因和协同作用之间的协同作用的知识的重要性得到认识。在这项研究中，这些协同作用被定义为基因协同作用，我们提供了基因协同作用的全面提取及其分子机制的全面理解。到目前为止，我们已经达到了以下结果：（1）我们研究了25种基因的协同作用，包括五个核苷类似物，发现即使具有相似结构的化学物质也具有完全不同的细胞效应，并且它们的毒性尚不清楚，除非将它们暴露于细胞（邮政）。（2）我们发现了一种称为TMZ的烷基化药物XRCC1的遗传协同作用，该烷基化药物被用作脑肿瘤治疗的抗癌剂，以及一种小分子重量PARP PARP抑制治疗药物（与英国的协作：新闻稿）。（3）我们确定了与camptothecin抗癌药物治疗中与BRCA1遗传协同作用的因素（POL1（校准活性突变）和CTF18（PCNA夹具的PCNA夹具加载剂的复合链）复合物之一（与意大利的合作）（与意大利的协作）。