International collaborations for revealing the synergistic genetic relationship in genome maintenance systems

点击翻译按钮获取中文摘要

ゲノムの不安定化は細胞老化や発ガンに密接に関わっており、「ゲノム維持メカニズム」は集中的な研究が必要とされる分野の一つである。これまでにゲノム安定性に寄与する分子機構・責任遺伝子が多数同定されているが、これらの機能欠損によって発症する先天性ゲノム不安性疾患の罹患率から推定すると、各個人において少なくとも数個の遺伝子にヘテロの劣性変異が存在すると考えられる。この変異遺伝子の組合せ次第では、ゲノム不安定化要素として相乗効果(シナジー)を及ぼすと考えられる。ゲノム維持に関する基礎研究で、さまざまなシグナル経路や修復因子の間の相互作用が発見され、基礎科学としての重要性と臨床・創薬など社会還元に向けた応用の可能性が認められつつあり、遺伝子間のシナジー効果や化学物質―遺伝子間のシナジー効果の知見の重要性が認識されている。本研究では、これらのシナジー効果を遺伝子シナジーと定義し、遺伝子シナジーの包括的抽出とその分子メカニズムの包括的理解を行う。これまでに以下の成果を挙げた。(1)ヌクレオシドアナログ5種の25種類の遺伝子とのシナジーを検討し、構造がよく似た化学物質であっても細胞効果は全く異なり細胞への曝露実験をしない限りその毒性は不明であることを見出した(投稿中)。(2)脳腫瘍治療に用いる抗がん剤として使用されるTMZと呼ばれるアルキル化薬品やPARP阻害低分子治療薬品のXRCC1との遺伝子シナジーを発見した(英国との共同研究：プレスリリース)。(3)カンプトテシン抗癌剤治療での、BRCA1と遺伝子シナジーとなる因子として、PolE1(校正活性変異)、CTF18(PolE複製鎖のPCNAクランプローダー複合体の１つ)を同定した（イタリアとの共同研究）。上記の発見は、基礎科学として新規性が高く未知の分子機構の一端を明らかにしたものであるとともに、癌治療応用に資する有益な知見である。