Mechanism of epigenetic aberration in inflammation-related carcinogenesis: molecular epidemiology by a comparison of risk factors between Japan and China

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我々は感染・炎症を生じる環境因子が発がんに大きく影響する咽頭がんをモデルとし、環境因子がどのようにエピゲノム異常発生に寄与し発がんに至るのかを分子疫学研究により明らかにすることを目指す。中国南部ではEpstein-Barrウィルス(EBV)関連上咽頭がんが多発しており、広西医科大学との共同研究を行っている。環境因子としてEBVとヒトパピローマウィルス(HPV)の感染状況について、90％にEBVの局所感染があり、10％ではHPVとの重複感染であることを明らかにしている（BMC Cancer, 2021）。EBVの感染への影響因子のひとつに鉄動態が示唆されている。そこで我々は公開されている遺伝子発現情報データベースを用いて、トランスフェリン受容体遺伝子(TFRC) の発現が非癌部に比べ頭頸部癌で有意に高いことを見出した。また、トランスフェリン受容体タンパク(TfR)を上咽頭癌において免疫組織化学法で解析したところ、タンパクレベルでも有意に高発現していることを明らかにした。また、不死化正常細胞株に比べ、上咽頭癌細胞株では有意に高いmRNA発現が認められた。ヒト上咽頭癌由来培養細胞を用いて、TFRCに対するsiRNAを導入することで、がん細胞の増殖、浸潤が抑制され、また、ヌードマウスへの皮下移植モデルにおいても腫瘍の縮小がみられ、鉄動態が癌の進展にも寄与することが明らかになった。さらに、TFRCに対するsiRNA の導入細胞とコントロール細胞を比較し、RNA-sequencingにより解析することにより、TFRC 高発現の上咽頭癌においてPI3K/Akt/mTOR 経路が重要であることが示唆された(論文投稿中)。