プレエンプティヴ品質管理を介した低分子量Gタンパク質の新しい制御機構とその意義

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低分子量Gタンパク質群は、シグナル伝達の中核をなす膜結合タンパク質である。従来、安定な生体分子と考えられてきた低分子量Gタンパク質が、GDP型特異的にBAG6タンパク質を介して認識されることを我々は見いだした。BAG6タンパク質の抑圧はGDP型の蓄積を誘導し、小胞輸送を障害する。多彩な機能を持つ他の低分子量Gタンパク質群も、BAG6の標的となることが新しく判明し、その意義と標的識別メカニズムの解明が、課題となっていた。本研究では、BAG6依存的な低分子量Gタンパク質群の分解に焦点を当て、Gタンパク質に関する記述を書き換える提案に挑んでいる。本研究期間中に我々は、極めて安定な膜タンパク質と考えられてきたRab8a及びRab10が、(1)GDP型特異的にプロテアソームによる急速分解を受けること、(2)GDP型Rab8aのユビキチン化にプレエンプティヴ経路（BAG6の他にUBQLN4並びにRNF126から成る）が必須であること、(3) プレエンプティヴ経路が小胞輸送の調節に必須であることを見いだした (iScience, 2023)。これらの知見は、低分子量Gタンパク質に全く新しい制御システムが存在することを示している。 また我々は、プレエンプティヴ経路が一次繊毛の形成に必須の役割を有することを見いだした。一次繊毛の形成は、Rab8a及びRab10が寄与することが知られている。そこで、我々は、一次繊毛の形成にBAG6, UBQLN4並びにRNF126が関与する可能性を調べた。その結果、これらを抑圧すると、いずれも一次繊毛の形成が顕著に低下することを見いだした。 さらに我々は、低分子量Gタンパク質RhoAの分解がBAG6による阻害されること、RhoAの安定化はストレスファイバーの正常な構築に寄与することも見出した(Mol. Biol. Cell, 2023)。