Ein neuer regenerativer Mechanismus im Glomerulus der Niere: Transdifferenzierung parietaler Epithelzellen

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Der progrediente Verlust viszeraler Epithelzellen (Podozyten) stellt den zentralen Mechanismus der glomerulären Vernarbung und des chronischen Nierenversagens dar. Es gibt Beobachtungen, dass eine Regeneration gering- bis mittelgradig geschädigter Nieren möglich ist. Der Mechanismus der Regeneration ist jedoch unklar, da Podozyten als teilungsunfähig gelten und dementsprechend verlorene Zellen nicht durch Zellteilung ersetzen könnten. Im beantragten Projekt soll die Hypothese überprüft werden, dass sich Podozyten aus Parietalzellen regenerieren können. Parietalzellen proliferieren lebenslang und grenzen direkt an Podozyten. Übergangsformen zwischen beiden Zelltypen sind nachweisbar. Um eine Regeneration aus Parietalzellen zu beweisen, werden 1.) Parietalzellen durch eine vom Antragsteller generierte Parietalzell-spezifische TETon-Mauslinie mittels Cre-Rekombination selektiv markiert und ihr weiteres Schicksal in einem Zelllinienabstammungs-Experiment verfolgt. Alternativ werden Parietalzellen mit BrdU markiert. 2.) Es soll getestet werden, ob der regenerative Mechanismus reguliert ist. Hierfür soll nach Induktion einer glomerulären Hypertrophie oder nach einer Podozytenablation überprüft werden, ob der regenerative Mechanismus beschleunigt ist. 3.) In Vorarbeiten wurde der Transkriptionsfaktor beta-Catenin als möglicher molekularer Schalter für die Transdifferenzierung von Parietalzellen in Podozyten identifiziert. Mit den vom Antragsteller generierten transgenen Mauslinien soll beta-Catenin in vivo zellspezifisch über- oder inaktiviert und die Konsequenzen auf den Differenzierungsgrad des glomerulären Epithels untersucht und an Podozyten-Zelllinien bestätigt werden. 4.) Schließlich sollen erste Experimente durchgeführt werden, um den regenerativen Mechanismus pharmakologisch zu stimulieren und so eine neuartige therapeutische Option für die nephrologische Praxis zu ermöglichen.