抗マラリア薬作用機序における宿主免疫機構の役割の解明

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マラリアの治療には感染ステージによっていくつか治療薬剤（抗マラリア薬）が存在し、その有効性が示されている。特にマラリアの症状が出現する赤内期にはクロロキンやメフロキン、アルテミシニンなど多くの治療薬がある。一般的に、これらの薬剤にはマラリア原虫を直接殺滅する作用があり、その作用がマラリア治療に有効であると考えられている。一方、我々は従来の研究から、ある免疫不全マウスでは赤内期マラリアに対してクロロキンが全く効果を示さないとの知見を得た。このことは、マウスマラリア赤内期における抗マラリア薬の作用機序（抗マラリア治療効果）には宿主免疫機構が必須であることを示唆している。本研究では、我々の知見に基づき「抗マラリア薬の生体内での作用機序における宿主免疫系の役割」について検証する。また、「生体内での抗マラリア薬耐性原虫の出現機序とその薬剤耐性機構」についても検証する。本年度は生体内での抗マラリアやくの統合的な作用に必須の宿主免疫系の同定を試みた。その結果、１）適応免疫系を欠くマウスでは非致死性P. yoelii(PyXNL)赤内期感染に対するクロロキン投与により原虫血症の低下が認められる。しかし、顕微鏡レベルで原虫血症が認められなくなりクロロキン投与を中止すると再び原虫血症が出現した。２）B細胞を欠くマウスではPyXNL赤内期感染に対しクロロキンによるparasitemia低下が認められる。しかし、顕微鏡レベルで原虫血症が認められなくなりクロロキン投与を中止すると再び原虫血症が出現した。３）抗体を欠くマウスではPyXNL赤内期感染に対するクロロキン投与が全く効果を示さなかった（ほとんどparasitemiaが低下しなかった）。以上の結果から、生体内でのクロロキンは抗体存在下で効果を発揮し、その効果は宿主適応免疫系、特にB細胞の存在が必要である可能性が示唆された。