Notch分子によるヘルパーTリンパ球分化・活性化制御機構の解明

阐明Notch分子辅助T淋巴细胞分化和激活的控制机制

• 批准号: 16017271
• 负责人: 前川 洋一
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16017271/
• 关键词: Tリンパ球; 細胞分化; 細胞系譜決定; Th1; Th2; Notch; CTL; 細胞内寄生性病原体

Tリンパ球の活性化とそれに引き続く機能的分化は、抗原受容体からの刺激と様々な副刺激の協調により精巧に制御されている。CD4陽性Tリンパ球は1型(Th1)あるいは2型(Th2)ヘルパーTリンパ球へと分化し各々のタイプが最適な感染免疫応答を司っている。また、Th1とTh2分化の異常により感染症の病態が劇的に変化することから、この分化決定機序を明らかにすることは重要である。CD4陽性Tリンパ球は抗原刺激と同時にNotchリガンドの一つであるDelta1によって刺激されると選択的にTh1が誘導されるという研究代表者らの従来の研究を踏まえて、本研究ではDelta1以外のNotchリガンドであるJagged1,2とDelta3,4のCD4陽性Tリンパ球の活性化及び分化における機能の違いを検討することを目的とした。また、CD8陽性Tリンパ球の細胞傷害性Tリンパ球(CTL)への分化においてもNotch分子による制御を受けているかどうかを検討した。CD8陽性Tリンパ球のCTLへの分化においてもNotch分子が関与する事が明らかとなった。Delta1による刺激ではCTL分化の促進が、またJagged1では抑制が試験管内での実験により観察された。Delta1によるCTL分化の促進はCD8陽性Tリンパ球上のNotch2分子(受容体)により介在される事も判明した。また、生体内においても抗原提示樹状細胞でのDelta1分子の発現を低下させる事により、CTL分化が抑制される結果を得た。CTL分化にT-box転写因子であるeomesodemin(Eomes)が関与するという報告があるが、Delta1-Notch2経路によるCTL分化の誘導はEomes非依存的なものであった。また、Notch2によるCTL機能分子granzyme Bの発現には、転写コアクチベーターであるMaml1が必要である事もわかった。以上より、CD4陽性Tリンパ球のTh1への分化とCD8陽性Tリンパ球のCTL分化という広義の細胞性免疫応答が、NotchリガンドのうちDelta1により統合的に制御されている事が明らかとなった。今回の知見から、感染症の克服に向けてNotchシステムを中心とした分子基盤確立の礎ができたと考えられる。

The activation and regulation of T lymphocyte function are divided into two parts: antigen receptor, stimulation and coordination of secondary stimulation. CD4-positive T lymphocyte type 1 (Th1), T lymphocyte type 2 (Th2), T lymphocyte type 3 (Th3), T lymphocyte type 4 (Th4), T lymphocyte type The abnormal differentiation of Th1 and Th2, the pathological transformation of infectious diseases, and the mechanism of differentiation are important. CD4-positive T lymphocyte antigen stimulation and selective Th1 induction were studied on behalf of the researchers. In this study, the function of CD4-positive T lymphocyte activation and differentiation except Delta1 was discussed. The differentiation of CD8-positive T lymphocytes and cytotoxic T lymphocytes (CTL) was investigated. CD8-positive T lymphocytes and CTL differentiation are closely related to Notch molecules. Delta1: Stimulation promotes CTL differentiation, Jagged 1: inhibition inhibits CTL differentiation, Jagged1: inhibition inhibits CTL differentiation, Jagged 1: inhibition inhibits CTL differentiation. Delta1 promotes CTL differentiation, and Notch2 molecules (receptors) on CD8-positive T lymphocytes are identified as mediators. In vivo, the expression of Delta-1 in dendritic cells was inhibited by antigen-induced CTL differentiation. The T-box writing factor "eomesodemin(Eomes)" is related to the report that the induction of CTL differentiation in the Delta1-Notch2 pathway is independent of Eomes. The development of CTL functional molecule granzyme B in Notch2 is necessary. As mentioned above, it is clear that the differentiation of Th1 of CD4-positive T lymphocytes, the differentiation of CTL of CD8-positive T lymphocytes, and the broad cellular immune response are controlled by the integration of Notch receptor and Delta1. Today's knowledge of infectious diseases is based on the establishment of molecular bases.

项目成果

Antigen-driven T-cell repertoire selection

抗原驱动的 T 细胞库选择

• 发表时间: 2005
• 期刊: Critical reviews in Immunology 25(1)
• 作者: Takeda;K.;Akira;S.;Herzog J.;Maekawa Y.
• 通讯作者: Maekawa Y.

Activated antigen-presenting cells select and present chemically modified peptides recognized by unique CD4 T cells

• DOI: 10.1073/pnas.0502255102
• 发表时间: 2005-05-31
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Herzog, J;Maekawa, Y;Unanue, ER
• 通讯作者: Unanue, ER