脳内免疫環境変化の解析によるアルツハイマー病の病態解明と治療への応用

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アルツハイマー病の発症機序として、脳内でのアミロイドβ（Aβ）の蓄積が原因であると考えられている。特にAβの低分子量複合体（オリゴマー）が神経毒性を示す本体として捉えられており、これはオリゴマー仮説と呼ばれている。一方、アルツハイマー病でのマイネルト基底核から大脳全体に投射するコリン作動性神経が極早期に障害されることもアルツハイマー病の特徴とされており、これをコリン仮説という。しかしながら、極めて高い凝集性の高いAβはオリゴマー状態を経てすぐにAβ繊維へと高度に凝集することから、安定的なオリゴマーの解析を難しくし、また、ヒトコリン作動性神経の入手は困難なことから、これらの仮説を取り入れたアルツハイマー病の適切なモデル系はなく、以てこれらの仮説も証明されていない。本研究では、ヒトiPS細胞を用いてヒトコリン作動性神経を作製し、isoAβと呼ばれる中性条件で初めて凝集を開始するAβを用いることで安定的なAβオリゴマー誘発ヒトコリン作動性神経細胞死モデルを構築した。また、isoAβからAβオリゴマーを作製して、分離ビーズと結合させることで生薬成分からAβオリゴマーに結合性を示すPlantinoside Bを単離し、その神経保護メカニズムや記憶障害改善作用を見出し、さらに放射線同位体を結合させて脳切片上のAβを検出できることを見出した。アルツハイマー病の診断と治療を可能とするセラノスティクスの開発に向けたシード研究としてさらなる発展が期待される。さらに、本年度は、神経保護や脳内免疫担当細胞ミクログリアの機能制御に深く関与するニコチン受容体をターゲットとしたアルツハイマー病の診断や治療への応用について近年の知見をまとめ、総説として報告した。また、脳免疫を解析できるヒト脳オルガノイドモデルの作製を進めており、特にアルツハイマー病研究への応用に向けた解析を実施している。