アルツハイマー病新規治療戦略を指向したミクログリア機能制御の研究

针对阿尔茨海默病新治疗策略的小胶质细胞功能控制研究

• 批准号: 18890218
• 负责人: 高田 和幸
• 金额: $ 1.68万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890218/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ; ミクログリア; 貪食; 免疫療法; 糖鎖; サイトカイン; 抗アミロイドβ抗体; 移植; MRI; ラット

アルツハイマー病(AD)脳における病理学的特徴は、細胞外アミロイドタンパク質(Aβ)が線維状に異常蓄積することにより形成される老人斑の出現、異常にリン酸化されたタウタンパク質が神経細胞内に蓄積した神経原線維変化の形成および神経細胞死である。現在では、脳内での異常なAβ蓄積が神経原線維変化を含む神経障害を引き起こすというアミロイド仮説がAD発症メカニズムの有力な候補として考えられている。一方、脳内免疫担当細胞であるミクログリアは老人斑に集積しAβ分解に寄与している可能性が示唆されているが、その詳細は不明である。本研究ではアルツハイマー病新規治療法の開発を目指し、昨年度はミクログリアがin vivo脳においてAβ分解に機能すること、さらにその移植が脳内のAβ分解に有効であることを示した。19年度はラット新生仔より調製した初代培養ミクログリアを用い、抗Aβ抗体がミクログリアのAβ食食機能を促進することを明らかとした。また、処置した抗体もAβと同時にミクログリアに取り込まれることから、ミクログリアのFcレセプターを介した抗Aβ抗体-Aβ複合体の取り込み経路がその促進に関与することが示唆された。さらに、抗体の促進作用には抗体に付随する糖鎖が重要であり、その糖鎖を酵素処理により除去するとミクログリアのAβ食食促進作用やサイトカインの産生促進作用が減少することが示唆された。このように、ミクログリアの移植や機能制御をターゲットとした創薬が、新規アルツハイマー病治療の開発において大きく貢献できる可能性が示唆された。

Pathological features of AD include the appearance of senile plaques, abnormal acidification of extracellular matrix (Aβ), abnormal accumulation of A β, accumulation of A β in neurons, formation of A β in neurons, and death of neurons. Now, abnormal Aβ accumulation in the brain, including neurogenesis, is a powerful candidate for AD development. A side, inside the immune responsible cells, the possibility of accumulation of age spots, Aβ decomposition, and the details are unknown. This study aims to develop new therapeutic methods for the treatment of Alzheimer's disease, and to demonstrate the role of Alzheimer's disease in vivo. In 2019, the first generation of newborn babies was modulated, and the anti-A β antibody was used to promote the Aβ feeding function. The anti-A β antibody pathway is promoted by the anti-A β antibody pathway and the anti-A β antibody pathway is promoted by the anti-A β antibody pathway. In addition, the promotion effect of antibodies is important for the elimination of sugar chains and the promotion effect of sugar chains. The possibility of the new regulation of the disease treatment development is shown in the table below.

项目成果

Microglial transplantation increases amyloid-beta clearance in Alzheimer model rats.

• 发表时间: 2007
• 期刊: FEBS letters
• 影响因子: 3.5
• 作者: K. Takata;Y. Kitamura;Daijiro Yanagisawa;S. Morikawa;Masahito Morita;T. Inubushi;D. Tsuchiya;Saori Chishiro;Mana Saeki;T. Taniguchi;S. Shimohama;I. Tooyama

Deglycosylated anti-amyloid beta antibodies reduce microglial phagocytosis and cytokine production while retaining the capacity to induce amyloid beta sequestration.

去糖基化的抗β-淀粉样蛋白抗体可减少小胶质细胞的吞噬作用和细胞因子的产生，同时保留诱导β-淀粉样蛋白隔离的能力。

• DOI: 10.1111/j.1460-9568.2007.05852.x
• 发表时间: 2007
• 期刊: The European journal of neuroscience
• 作者: Takata,Kazuyuki;Hirata-Fukae,Chiho;Becker,AmandaG;Chishiro,Saori;Gray,AudreyJ;Nishitomi,Kouhei;Franz,AndreasH;Sakaguchi,Gaku;Kato,Akira;Mattson,MarkP;Laferla,FrankM;Aisen,PaulS;Kitamura,Yoshihisa;Matsuoka,Yasuji
• 通讯作者: Matsuoka,Yasuji

アルツハイマー病モデルラットを用いたミクログリア移植によるアミロイドβの分解促進

阿尔茨海默病模型大鼠小胶质细胞移植促进β淀粉样蛋白降解

• 发表时间: 2008
• 作者: 高田 和幸;他
• 通讯作者: 他