破骨細胞前駆細胞から始まる全く新しい破骨細胞誘導機構と癌による骨吸収

从破骨细胞前体细胞和癌症诱导的骨吸收开始的全新破骨细胞诱导机制

基本信息

批准号：
20H03857
负责人：
池田通
金额：
$ 11.48万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

私達は、広く用いられている口腔扁平上皮癌細胞株のほとんどが、破骨細胞前駆細胞（短時間のRANKL刺激により破骨細胞に分化することが運命づけられたマクロファージであるが、そのままでは破骨細胞に分化できない細胞）から強力に破骨細胞を誘導することを世界で初めて発見し、かつ、その破骨細胞誘導には破骨細胞誘導のマスター転写因子であるNFATc1の発現上昇を伴わないことも発見した。さらに、この破骨細胞にはRANKL阻害薬は無効であるが、精神神経作用がないカンナビノイドの一種であるカンナビジオールが効果的に阻害することも発見した。これら一連の発見は、これまでの破骨細胞誘導に対する見解を変え、単なるマクロファージでなく、破骨細胞前駆細胞が新たな破骨細胞誘導の重要な標的であることを示した画期的なものである。残念ながらまだその原因分子が不明であり、本研究ではその原因分子を明らかにすることを目指している。遺伝子発現マイクロアレイに加え、蛋白発現アレイの結果を受け、候補蛋白の効果を確認することを継続したところ、以前より破骨細胞誘導を刺激する因子として広く知られているIL-1が私達が発見した口腔扁平上皮癌による破骨細胞誘導およびRANKLによる通常の破骨細胞誘導の双方をおそらく異なった機構で効果的に刺激することを見出した。IL-1は口腔扁平上皮癌が強く発現する炎症性サイトカインであることから、口腔扁平上皮癌の浸潤により癌細胞が骨組織の近傍に至ると、口腔扁平上皮癌により誘導された破骨細胞のみならず、口腔扁平上皮癌から多少離れた所で起こる従来の機構で誘導される破骨細胞も共に数を増し活性化されることで骨破壊が劇的に亢進するという、これまで全く考えられていなかった、口腔扁平上皮癌による骨破壊機構に対する非常に有力な仮説を立てることができた。

We discovered for the first time in the world that most widely used oral squamous cell carcinoma cell lines can strongly induce osteoclasts from osteoclast precursor cells (macrophages destined to differentiate into osteoclasts by short-term RANKL stimulation, but cannot differentiate into osteoclasts as they are), and also discovered that osteoclast induction does not involve an increase in expression of NFATC1，破骨细胞的主转录因子。此外，我们发现RANKL抑制剂在破骨细胞中无效，但是大麻二酚是一种没有精神病的大麻素，可以有效地抑制它们。这些发现的一系列发现将我们对破骨细胞诱导的看法改变迄今为止，表明破骨细胞前体细胞是新的破骨细胞诱导的重要目标，而不是仅仅是巨噬细胞。不幸的是，因果分子仍然未知，这项研究旨在阐明因果分子。除了基因表达微阵列外，我们继续确认蛋白质表达阵列的结果，并发现IL-1以前被广泛称为刺激骨细胞诱导的因素，从而有效地刺激了两种骨质细胞诱导，从而通过口腔鳞状细胞钙瘤和量身稳定诱导来诱导，也许是通过分别诱导的。由于IL-1是一种强烈表达口服鳞状细胞癌的炎症性细胞因子，因此我们能够为口腔鳞状细胞癌的骨骼破坏机制做出非常有力的假说，从未被认为是从未被认为是由癌细胞散布的骨细胞造成的，而不仅仅是骨骼狭窄的骨骼症状，而不仅仅是骨骼狭窄的骨细胞。癌，也是由偏离口服鳞状细胞癌的常规机制引起的破骨细胞，既有数量又被激活，从而大大增加了骨骼破坏。