パラウアミンの超複雑構造に秘められた新奇な活性反転の機構解明研究

本研究では、パラウアミン(1)の第二世代合成研究を基盤として、(+)-1の作用機序解明を目指した。研究計画申請時までに、1と同様の活性を示すと期待される人工類縁体(2)の基本骨格が構築できていたことから、2の短工程合成とその活性評価に取り組んだ。残る工程はF環構築・イミド還元・グアニジノ化・保護基の除去であった。これら各種変換反応に関して検討を行ったところ、ボランを用いた２種類の新規還元反応を開発した。1つ目は、アミドアニオンの酸素原子にボランを配位させることにより、４つのカルボニル基の存在下、最も反応性の低いカルボニル基のみを官能基選択的に還元できた。２つ目は、アミドアニオンの窒素原子にボランを配位させることで、既存の手法では困難であったトリフルオロアセチル基の還元的除去に成功した。本法を合成中間体に適用することでF環を構築することに成功した。ついで、C環部イソチオウレアの酸化に続くグアニジノ化を行ったのち、o-ニトロベンジル基とCbz基の除去を同時に行い、2の全合成を達成した。1と比べて2はアミノメチル基とクロル基はないものの、第一世代合成の45工程に対してわずか21工程と大幅な短工程化に成功した。また合成過程で、pKa概念を活用した鍵反応のメカニズムを詳細に検証することで、各中間体のpKa値と反応進行の関係を説明する数式を見出した。本数式は、各反応中間体のpKa値の大小関係が適切であれば反応は進行するというものであり、有機合成研究において極めて重要な定量的指針になると期待される。さらに、合成した2を用いて免疫抑制活性を評価した（徳島大学大学院薬科学教育部・薬剤学分野との共同研究）。2は1と同様の免疫抑制活性を示すことが明らかとなり、2を用いた作用機序解明への展開が可能となった。以上の成果は現在論文投稿中である。

本研究では、パラウアミン(1)の第二世代合成研究を基盤として、(+)-1の作用機序解明を目指した。研究計画申請時までに、1と同様の活性を示すと期待される人工類縁体(2)の基本骨格が構築できていたことから、2の短工程合成とその活性評価に取り組んだ。残る工程はF環構築・イミド還元・グアニジノ化・保護基の除去であった。これら各種変換反応に関して検討を行ったところ、ボランを用いた２種類の新規還元反応を開発した。1つ目は、アミドアニオンの酸素原子にボランを配位させることにより、４つのカルボニル基の存在下、最も反応性の低いカルボニル基のみを官能基選択的に還元できた。２つ目は、アミドアニオンの窒素原子にボランを配位させることで、既存の手法では困難であったトリフルオロアセチル基の還元的除去に成功した。本法を合成中間体に適用することでF環を構築することに成功した。ついで、C環部イソチオウレアの酸化に続くグアニジノ化を行ったのち、o-ニトロベンジル基とCbz基の除去を同時に行い、2の全合成を達成した。1と比べて2はアミノメチル基とクロル基はないものの、第一世代合成の45工程に対してわずか21工程と大幅な短工程化に成功した。また合成過程で、pKa概念を活用した鍵反応のメカニズムを詳細に検証することで、各中間体のpKa値と反応進行の関係を説明する数式を見出した。本数式は、各反応中間体のpKa値の大小関係が適切であれば反応は進行するというものであり、有機合成研究において極めて重要な定量的指針になると期待される。さらに、合成した2を用いて免疫抑制活性を評価した（徳島大学大学院薬科学教育部・薬剤学分野との共同研究）。2は1と同様の免疫抑制活性を示すことが明らかとなり、2を用いた作用機序解明への展開が可能となった。以上の成果は現在論文投稿中である。