病原性OPTNの伝播による視神経変性加速機構の解明とそのバイオマーカーへの応用

阐明致病性 OPTN 传播加速视神经变性的机制及其在生物标志物中的应用

• 批准号: 20J15280
• 负责人: 稲垣 賢
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Gifu Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J15280/
• 关键词: Optineurin; オートファジー; エクソソーム; 視神経変性

当該年度では、オートファジー機構の障害が網膜視神経に与える影響を検討した。マウス眼内へのオートファジー (特に、オートリソソームに対する) 阻害剤であるバフィロマイシンを硝子体内投与することにより、視神経変性の病態因子の1つである凝集性のオプチニューリンタンパクの形成が認められるかを検討した。はじめに網膜視神経でオートファジーを障害するバフィロマイシンの最適な濃度を検討したところ30μMのバフィロマイシンの投与により、網膜及び視神経においてオートリソソームが障害されることが明らかとなった。本条件において、正常眼圧緑内障病態因子である凝集性オプチニューリンに及ぼす影響を網膜及び視神経に分け評価を行ったところ、視神経内で凝集性オプチニューリンの発現が増加した。以上のことから、生体においてもオートファジーの障害により、凝集性オプチニューリンの形成が認められることを初めて明らかにした。さらに、バフィロマイシンを眼内に投与したマウスより採血を行い、血漿を精製後、超遠心によりエクソソームを精製した。これらの精製したエクソソームにおいては、凝集性オプチニューリンはバフィロマイシンの投与によっても増加を認めなかった。そこで、視神経表面抗原であるThy1(視神経表面マーカー) に対する免疫沈降により、Thy1を表面抗原に持つエクソソームを精製し、評価したところ、バフィロマイシン投与群では、凝集性オプチニューリンの有意な増加を認めた。以上のことから、視神経におけるオートファジー障害に対するバイオマーカーとして、Thy1陽性エクソソーム中の凝集性オプチニューリンは有用である可能性が示唆された。

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