タンパク質構造に基づくヒト免疫不全ウイルスの抗ウイルス薬に対する耐性の予測

基于蛋白质结构预测人类免疫缺陷病毒抗病毒药物耐药性

基本信息

批准号：
20J15557
负责人：
太田亮作
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J15557/
关键词：
機械学習 FIR 分子動力学計算 HIV

项目摘要

HIVの薬剤耐性の予測を目的として研究に取り組んできた。前年度までに、十分な予測性能を持つ予測モデルを構築した。予測モデルの説明変数は、ファンデルワールスポテンシャル、クーロンポテンシャルという立体構造を反映させたものとしており、目的変数は、薬剤耐性である。そして、HIVの薬剤耐性は、ある部分空間のファンデルワールス力が小さくなることが主な原因であり、クーロンポテンシャルの影響は極めて小さいことを明らかとしていた。一方で、上記の情報は、PLSモデルをグラフ化した際の視覚的な判断に基づく定性的情報であり、定量化しておくことが重要であると考えた。そのため、近年注目を集めているshapley additive explanationsという方法で、機械学習の説明変数の目的変数への影響度（説明能力）を定量化した。その結果、約70％がファンデルワールスポテンシャルの影響、約30％がクーロンポテンシャルの影響、つまり立体的な構造の影響度が大きさを定量化することに成功した。また、グラフによる定性的判断が正しいのかどうかの根拠を求める方法として新規的な方法である。加えて、予定していた分子動力学計算と機械学習の融合についても実装を行った。分子動力学計算をchimera上で実装してあるautodock vinaを利用して計算に取り組んだ。元来、HIVの生成タンパクと薬剤との複合体を作り薬剤が効果を発揮する。本来であれば、そのタンパクの中で薬剤が安定化するべき空間的配置があるが、変異HIVでは、異なる空間的配置で安定化し、その配置から、本来あるべき配置へと戻るようなデザインに取り組んだが、結果として、HIVの創薬というレベルまで到達することはできなかった。

我们一直在研究研究，目的是预测HIV耐药性。到上一年，我们构建了一个具有足够预测性能的预测模型。预测模型中的解释变量反映了范德华电位和库仑电位的三维结构，目标变量是耐药性。同样很明显，艾滋病毒的耐药性主要是由于某个子空间中的范德华力降低，并且库仑电位的影响极小。另一方面，以上信息是基于视觉判断PLS模型时的定性信息，我们认为量化它很重要。因此，我们使用称为Shapley添加性解释的方法量化了机器学习解释变量对客观变量的影响程度（解释能力），近年来一直引起人们的注意。结果，大约70％的范德华电势的影响，大约30％的库仑电位影响，即三维结构的影响程度，成功地量化了幅度。这也是一种新方法，可以找到使用图形定性判断是否正确的基础。此外，我们还实施了分子动力学计算和机器学习的计划融合。我们使用Autodock Vina进行了计算，该计算是在Chimera上实施的。最初，这些药物在产生HIV的蛋白质和药物之间形成复合物，并且有效。通常，蛋白质内有一个空间排列，该药物应该稳定下来，但是在突变的艾滋病毒中，我们从事以不同空间排列稳定并从该排列恢复到本应是的位置的设计，但是结果，我们无法达到HIV药物发现水平。