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Identification of novel blood-brain barrier crossing peptide and its application for DDS carriers

新型血脑屏障跨越肽的鉴定及其在DDS载体中的应用

基本信息

批准号：
20J21334
负责人：
加藤直也
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

１. 既存のBBB透過ペプチドの比較検討を基盤とした脳指向性DDSキャリアの開発：様々な受容体を標的とした既報にあるBBB透過性ペプチド8種類の比較検討の結果、ApoE模倣ペプチド（ApoEdp）が最も効率的に脳に集積する可能性を見出した。ApoEdpをリガンドとしたペプチド脂質誘導体を新たに合成し、PEGリポソームに修飾したところ脳への集積性を向上させた。組織透明化技術を活用した多色深部観察法を用いることで、一部脳血管外に分布することを明らかにした。さらにmRNA内封脂質ナノ粒子（mRNA-LNP）に修飾した際にも脳におけるルシフェラーゼ活性を向上させる可能性を明らかにした。ApoEdpはグリオーマ指向性リガンドでもあるため、BBB透過性評価とグリオーマ結合性を併せた評価を行ったところ、mRNA-LNPは、効率的にBBB単層膜を透過し下層のグリオーマにおける発現効率の上昇が認められた。２. 新規BBB透過ペプチドの探索とDDSキャリアに応用可能な脂質開発：ファージライブラリを用いた探索の結果、複数のBBB透過候補環状ペプチドの探索に成功した。一方で、探索されたペプチドのDDSキャリアへの応用・機能性評価に向けて脂質誘導体化が困難であった。そこで、アルキン-アジドのクリック反応を介してDDSキャリアに環状ペプチドを修飾可能な新規アダプター脂質を設計・合成した。モデルリガンドとしてがん細胞指向性をもつ環状RGDfKを採用したところ、DDSキャリアに後修飾可能な高水分散性を示す環状RGDfKペプチド脂質誘導体の合成に成功した。本脂質をドキソルビシン封入PEGリポソームに対して水系溶媒中で後修飾を施した製剤は、優れたがん細胞傷害性を示すことを明らかにした。

1. The results of comparative study of 8 kinds of BBB transmission patterns and the possibility of aggregation of ApoE (ApoEdp) as the most efficient pattern are shown. ApoEdp is a new lipid inducer, PEG is a new lipid inducer, PEG is a new lipid inducer, and PEG is a new lipid inducer. Tissue transparency techniques are used in deep, multi-color scanning. The possibility of mRNA encapsulated lipid particles (mRNA-LNP) modification is now clear. ApoEdp directivity evaluation evaluation 2. New BBB through the search and DDS search and use of possible lipid development: the search results, multiple BBB through the candidate ring search and success A method to explore the role of DDS in the functional evaluation of lipid induction is difficult. In addition, it is possible to design and synthesize new lipids in DDS. The synthesis of cyclic RGDfK with high water dispersibility was successfully carried out. The lipid matrix is encapsulated in PEG and is modified in aqueous solvents to inhibit cellular toxicity.