次世代細胞治療に向けた細胞製剤のステルス化・標的指向化

用于下一代细胞治疗的细胞制剂的隐形和靶向

基本信息

批准号：
21659140
负责人：
西川元也
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659140/
关键词：
細胞治療ステルス化体内動態酸化ストレスターゲティング

项目摘要

細胞を利用した治療法の効果増強を目的に、体外から投与した細胞の体内動態を精密に制御することのできる新規方法の開発を試みた。前年度までに確立した細胞の体内動態評価システムを用い、マウス線維芽細胞株NIH3T3の体内動態に及ぼす各種処置の影響について定量的に評価した。まず、投与経路・部位の影響について評価するために、細胞懸濁液を種々の臓器に注入し、その後の体内動態を経時的に追跡した。その結果、細胞の体内動態ならびに生存期間は投与部位に大きく依存することが示され、中でも脂肪組織や骨格筋に投与した場合に長期間生存することが明らかとなった。一方、マウスの全層皮膚欠損に対する細胞治療を目的とした検討では、NIH3T3細胞を損傷皮膚表面に滴下、あるいは近傍に皮内注射した場合には非常に速やかに消失した。また、GFPトランスジェニックマウス由来骨髄細胞を用いて同様の検討を行ったところ、骨髄細胞でも同様の傾向が認められた。このとき、静脈内投与でも損傷部位への集積が観察され、損傷が速やかに修復する傾向も認められた。組織内に注射により投与した場合には、投与された細胞近傍では血流が乏しく、酸素供給が不十分である可能性がある。低酸素条件下においては、低酸素誘導性因子HIF-1の安定化が生じたり、活性酸素生成が亢進することが報告されている。そこで、酸化ストレスの抑制を目的に、過酸化水素を消去するカタラーゼで細胞を処理したところ、移植後の残存細胞数が有意に増加した。従って、移植細胞の急激な消失を抑制するには、カタラーゼ誘導体などにより酸化ストレスを抑制することが有望であることが示された。

为了增强基于细胞的疗法的有效性，我们试图开发一种可以精确控制从体外施用的细胞内部动力学的新方法。使用直到上一年建立的细胞动力学评估系统，我们定量评估了各种处理对小鼠成纤维细胞系NIH3T3体外动力学的影响。首先，为了评估给药路线和部位的影响，将细胞悬浮液注入各种器官，随后随着时间的推移跟踪了随后的生理动力学。结果，结果表明，细胞的体细胞动力学和存活周期在很大程度上取决于给药部位，并且当用于脂肪组织或骨骼肌时，它们可以长期存活。另一方面，在针对小鼠全厚度皮肤缺陷的细胞疗法的研究中，NIH3T3细胞被滴入附近受损的皮肤或皮内注射的受损表面时，它们很快消失。此外，使用源自GFP转基因小鼠的骨髓细胞进行了类似的研究，并在骨髓细胞中观察到了相似的趋势。目前，即使执行静脉内给药，也观察到损伤部位的积累，并且还观察到迅速修复损伤的趋势。当通过注射在组织中施用时，血流可能很差，附近的细胞附近的血液可能很差，并且氧气供应可能不足。据报道，发生缺氧诱导因子HIF-1的稳定性发生，在缺氧条件下，活跃的氧气产生增强。因此，为了抑制氧化应激，用过氧化氢酶处理细胞，从而消除过氧化氢，植入后剩余细胞的数量显着增加。因此，已经表明，通过使用过氧化氢酶衍生物或抑制移植细胞突然消失的抑制氧化应激是有希望的。