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Roles of nuclear actin in cellular senescence: elucidation of the molecular mechanism and establishment of its operation

核肌动蛋白在细胞衰老中的作用：阐明分子机制并建立其运作机制

基本信息

批准号：
20J21836
负责人：
高橋祐人
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

真核生物のゲノムDNAを収める核の正常な構造形成は、生物の健全な生育に重要である。核が異常な構造になり、老化が早く進む早老症の一つであるHGPSは、核の立体構造を制御する核骨格の因子であるラミンAの遺伝子に生じた突然変異が原因で発症する。この突然変異により、HGPS患者の核にはプロジェリンというラミンA変異体が蓄積し、核骨格の正常な構造と機能が破綻する。本研究は、プロジェリンがラミンAの核内アクチン結合部位を部分的に欠失していることに着目し、早老症病態の発現メカニズムを解明する研究を進めた。ラミンAは核内アクチンと相互作用し、核の正常な構造形成や一部の遺伝子発現を促進する構造体である核内アクチン繊維の形成を促す。まず、HGPS細胞では核内アクチン繊維の構造と機能にどのような変化が生じているか調べた。HGPSモデル細胞で核内アクチン繊維を検出して顕微鏡観察を行ったところ、HGPSモデル細胞では正常細胞と比べて核内アクチン繊維の形成が大きく減少していた。さらに、HGPSモデル細胞では核内アクチン繊維が活性を促進するWnt/β-カテニン標的プロモーターの活性が減少することを発見した。加えてHGPSモデル細胞に外来遺伝子を導入して核内アクチン量を増やして核内アクチン繊維形成を促した状態で核形態変化を顕微鏡観察した結果、核構造異常が緩和されて正常な球形の核構造に近付くと分かった。HGPS細胞では核内アクチン繊維形成が損なわれることでいくつかの早老症病態が発現すると分かったため、核内アクチン繊維形成を誘導できるDNA結合薬剤Xで細胞を処理し、早老症病態の変化を調べた。その結果、Xによる処理はHGPSモデル細胞でも核内アクチン繊維の形成を増やしたが、核構造異常は緩和されなかった。以上の知見を基に、今後も核内アクチン繊維の操作による早老症病態抑制技術の造成を目指す。

The DNA of eukaryotes is important for normal nuclear structure formation and healthy reproduction. Nuclear structural anomalies, aging, premature aging, HGPS, nuclear structural constraints, nuclear structural factors, sudden changes in genetic causes, symptoms. This sudden change in the nucleus of HGPS patients caused by the accumulation of allogeneic substances, the normal structure and function of the nucleus. This study is aimed at clarifying the role of the nuclear fusion site in the development of Alzheimer's disease. The nuclear interaction, the formation of normal nuclear structures, and the development of some nuclear components promote the formation of nuclear structural components. The structure and function of HGPS cells in the nucleus are different from those in the nucleus. HGPS cells are more sensitive to nuclear damage than normal cells, and HGPS cells are less sensitive to nuclear damage than normal cells. In addition, HGPS cells have been found to promote the activity of Wnt/β-Tnt targets and to reduce the activity of Wnt targets. In addition, the amount of foreign genes introduced into the nucleus of HGPS cells increased, the nuclear morphology was promoted, and the nuclear structural abnormalities were mitigated. HGPS cells are involved in the induction of DNA binding agents in the formation of intracellular DNA damage and the development of premature aging. As a result, the treatment of X is to increase the formation of nuclear anomalies in HGPS cells and to mitigate nuclear structural anomalies. Based on the above findings, future research on the prevention of premature aging disease