脳内オピオイド産生の計測制御による過食のメカニズムの解明

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肥満は摂食行動の「反復」によって引き起こされます。摂食行動の反復は基底核-中脳報酬系によって制御されていますが、未だその機序が完全に解明されたわけではありません。これまでの研究により、基底核の代表的な脳内オピオイドであるエンケファリンは摂食行動への関与が示唆されているものの、反復行動との具体的な関連は不明でした。そこで本研究では、エンケファリンが摂食行動の反復において果たす役割を明らかにします。初年度は、エンケファリン産生遺伝子(pro-Enkephalin; PENK)をノックアウトするCRISPR-Cas9とsgRNAを組み込んだアデノ随伴ウイルス(AAV)を作成しました。作成したAAVをマウスの基底核・線条体に導入して、PENKをノックアウトした状態で確率的な報酬に基づくオペラント条件付けを行いました。その結果、オペラント行動によって報酬（エサ）を得た場合において、再度その行動を実行するまでの時間がPENKのノックアウトによって延長することがわかりました。一方、オペラント行動によって報酬が得られなかった場合における反復実行までの時間には変化が見られませんでした。これらのことから、PENKは報酬が得られた場合における同一行動の反復に寄与していることがわかりました。本研究成果は、エンケファリンが摂食行動の反復に関して中心的な役割を果たしていることを示しています。なお、PENKのノックアウトによってオペラント条件付けの効率が低下することも付随してい観察されています。具体的にPENKが学習のどのような側面に影響するかを今後明らかにしていく予定です。