Comprehensive analysis of molecular machineries for mitotic spindle formation in human cells and its application to development of next generation anti-cancer drug.

全面分析人体细胞有丝分裂纺锤体形成的分子机制及其在下一代抗癌药物开发中的应用。

• 批准号: 19H05651
• 负责人: 北川 大樹
• 金额: $ 127.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-06-26 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H05651/
• 关键词: 細胞分裂; 中心体; 分裂期紡錘体; 染色体分配; 抗がん剤開発; 紡錘体; 中心小体; 抗ガン剤開発

ヒト細胞における分裂期紡錘体の多様な形成機構の解析を行った。これまでに、中心体を物理的に除去した細胞内において、通常時に中心体に局在する因子であるNuMAが異所的に高次構造体を形成し、二極化した紡錘体の形成を促進することを報告してきた。通常の中心体存在下の分裂期細胞においても、NuMAが効率的な紡錘体形成に関与する可能性を見出している。また、この際に重要なNuMAの構造的要素や特性に関しても解析を行った。これらの結果は、通常の紡錘体形成において、紡錘体極を構成する主要な構造体である中心体以外にも、紡錘体極形成を促進する未知の経路が存在していることを示唆している。さらに、中心体の中核構造である中心小体の細胞周期を通じた動態の解析を行った。前年度に、中心小体複製制御に重要な中心小体間結合の分子機構を明らかにし、それを国際雑誌（J Cell Biol 2021: 33492359）に報告した。本年度は、さらに細胞周期因子が中心小体結合を段階的に制御することで、他の細胞周期イベントと中心小体サイクルを同調させていることを明らかにした。このシステムが駆動することにより、染色体分配が適切に行われ、染色体安定性が保証されることが示唆されている。また、浮遊性細胞である血液がん細胞における分裂期紡錘体形成を、高解像度でイメージングする実験系の開発を行った。血液がん細胞は特徴的な紡錘体形状を示すことから、特異的な制御システムや動態を有することが推測される。染色体不安定性も高いことが報告されており、抗がん剤のターゲットとしても注目されている。一方、浮遊性であることから、固定した場所で継時的に全ての分裂期を観察する必要性があった。そこで、一細胞を複数トラッキングすることが可能なマイクロウェルを利用したシステムの構築を行い、分裂期を含む一細胞周期全てをイメージングすることに成功した。

Youdaoplaceholder0 cell における spindle <s:1> multiple な formation mechanism <e:1> analysis を rows った. こ れ ま で に, centrosome を physical に remove し た intracellular に お い て, usually に centrosome に bureau in す る factor で あ る NuMA が に high times by different constructs を form し, two polarization し た spindle の form を promote す る こ と を report し て き た. Usually の の split phase cells in the presence of centrosome に お い て も, NuMA が sharper rate な spindle formation に masato and す る を likely see a し て い る. Youdaoplaceholder0, <s:1> <s:1> interに important なNuMA <s:1> structure elements や characteristics に related to <s:1> て <e:1> analysis を line った. こ れ ら の results は, usually の spindle formation に お い て, spindle pole を constitute す る main な constructs で あ る centrosome outside に も, spindle formation を promote す る unknown の 経 road が exist し て い る こ と を in stopping し て い る. Youdaoplaceholder0, centrosome <s:1> nuclear structure である centrosome <e:1> cell cycle を through じた dynamics <e:1> analysis を lines った. Before the annual に, duplicate suppression of center of body に important center な corpuscle combining with を の molecular mechanism between Ming ら か に し, そ れ を 雑 international volunteers (J Cell Biol 2021:33492359) に report し た. This year は, さ ら に cell cycle factor corpuscle が center combining を Duan Jie に system royal す る こ と で, he の cell cycle イ ベ ン ト と center corpuscle サ イ ク ル を homology さ せ て い る こ と を Ming ら か に し た. こ の シ ス テ ム が 駆 dynamic す る こ と に よ り が appropriate, chromosome distribution line に わ れ, chromosome stability が guarantee さ れ る こ と が in stopping さ れ て い る. ま た, phytoplankton cells で あ る blood が ん cells に お け る divide spindle formation を, high resolution で イ メ ー ジ ン グ す る be 験 started の 発 を line っ た. Blood が は ん cells of 徴 な spindle shape を shown す こ と か ら, specific な royal シ ス テ ム や dynamic を have す る こ と が speculation さ れ る. Chromosomal instability <s:1> high <s:1> とが とが report されてお されてお, antiが ん agent <s:1> タ ゲットと ゲットと て て る attention されて る る Side and floatability で あ る こ と か ら, fixed し た places で 継 に when all て の divide を 観 examine す る necessity が あ っ た. そ こ で, a cell を plural ト ラ ッ キ ン グ す る こ と が may な マ イ ク ロ ウ ェ ル を using し た シ ス テ ム の line build を い, split phase を む a cell cycle all て を イ メ ー ジ ン グ す る こ と に successful し た.

项目成果

A theory of centriole duplication based on self-organized spatial pattern formation

基于自组织空间格局形成的中心粒复制理论

• DOI: 10.1083/jcb.201904156
• 发表时间: 2019
• 期刊: Journal of Cell Biology
• 影响因子: 7.8
• 作者: Takao Daisuke;Yamamoto Shohei;Kitagawa Daiju
• 通讯作者: Kitagawa Daiju

繊毛細胞における中心小体増幅のメカニズム解明へ向けた実験系確立

建立阐明纤毛细胞中心粒扩增机制的实验体系

• 发表时间: 2021
• 作者: Shinsuke Akita;Yuzuru Ikehara;Minami Arai;Hideki Tokumoto;Yoshihisa Yamaji;Kazuhiko Azuma;Yoshitaka Kubota;Hideaki Haneishi;Motoko Y Kimura;Nobuyuki Mitsukawa;矢吹 凌一，山本 昌平，畠 星治，北川 大樹
• 通讯作者: 矢吹 凌一，山本 昌平，畠 星治，北川 大樹

中心体構成因子による細胞分裂期の PLK1 凝集抑制

中心体组成因子对细胞分裂过程中 PLK1 聚集的抑制

• 发表时间: 2019
• 作者: 竹田 穣;知念 拓実;北川 大樹
• 通讯作者: 北川 大樹

Cep57 と Cep57L1 は中心小体間の結合を制御する

Cep57 和 Cep57L1 控制中心粒间耦合

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤 慶;渡辺 紘己;石田 晴輝;北川 大樹
• 通讯作者: 北川 大樹

Cep57-pericentrin複合体による分裂期中心体の制御機構-MVA症候群とMOPD病の発症機構の解明

Cep57-pericentrin复合物对有丝分裂中心体的控制机制 - 阐明MVA综合征和MOPD疾病的发病机制

• 发表时间: 2019
• 作者: 渡辺 紘己;北川 大樹
• 通讯作者: 北川 大樹