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Comprehensive analysis of molecular machineries for mitotic spindle formation in human cells and its application to development of next generation anti-cancer drug.

全面分析人体细胞有丝分裂纺锤体形成的分子机制及其在下一代抗癌药物开发中的应用。

基本信息

批准号：
19H05651
负责人：
北川大樹
金额：
$ 127.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-06-26 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒト細胞における分裂期紡錘体の多様な形成機構の解析を行った。これまでに、中心体を物理的に除去した細胞内において、通常時に中心体に局在する因子であるNuMAが異所的に高次構造体を形成し、二極化した紡錘体の形成を促進することを報告してきた。通常の中心体存在下の分裂期細胞においても、NuMAが効率的な紡錘体形成に関与する可能性を見出している。また、この際に重要なNuMAの構造的要素や特性に関しても解析を行った。これらの結果は、通常の紡錘体形成において、紡錘体極を構成する主要な構造体である中心体以外にも、紡錘体極形成を促進する未知の経路が存在していることを示唆している。さらに、中心体の中核構造である中心小体の細胞周期を通じた動態の解析を行った。前年度に、中心小体複製制御に重要な中心小体間結合の分子機構を明らかにし、それを国際雑誌（J Cell Biol 2021: 33492359）に報告した。本年度は、さらに細胞周期因子が中心小体結合を段階的に制御することで、他の細胞周期イベントと中心小体サイクルを同調させていることを明らかにした。このシステムが駆動することにより、染色体分配が適切に行われ、染色体安定性が保証されることが示唆されている。また、浮遊性細胞である血液がん細胞における分裂期紡錘体形成を、高解像度でイメージングする実験系の開発を行った。血液がん細胞は特徴的な紡錘体形状を示すことから、特異的な制御システムや動態を有することが推測される。染色体不安定性も高いことが報告されており、抗がん剤のターゲットとしても注目されている。一方、浮遊性であることから、固定した場所で継時的に全ての分裂期を観察する必要性があった。そこで、一細胞を複数トラッキングすることが可能なマイクロウェルを利用したシステムの構築を行い、分裂期を含む一細胞周期全てをイメージングすることに成功した。

Analysis of the mechanism for the formation of multiple spindles in the mitotic phase of a cell. In general, the centrosome promotes the formation of higher order structures. The possibility of spindle formation in mitotic cells with normal centrosome and NuMA efficiency has been revealed. The analysis of the structural elements and characteristics of NuMA is of great importance. The result is that there is an unknown pathway outside the centrosome that promotes spindle pole formation and spindle pole formation. The structure of centrosome and centrosome are analyzed dynamically through cell cycle analysis. The molecular mechanism of centrosome binding in the control of centrosome replication was reported in J Cell Biol 2021: 33492359. This year, the cell cycle factors and centrosome binding levels are regulated by the regulation of the cell cycle factors and centrosome binding levels. The chromosome distribution is appropriate, and the stability of chromosomes is guaranteed. The development of spindle formation, high resolution and high resolution in the development of planktonic cells The spindle shape characteristic of blood cells is shown, and the specific control system dynamics are inferred. Chromosomal instability is high in the report, resistant to it, and resistant to it. A party, floating, fixed place, complete division period, necessity A cell cycle may be used to construct a cell cycle, including a cell cycle.

项目成果

期刊论文数量（39）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A theory of centriole duplication based on self-organized spatial pattern formation

基于自组织空间格局形成的中心粒复制理论

DOI：
10.1083/jcb.201904156
发表时间：
2019
期刊：
Journal of Cell Biology
影响因子：
7.8
作者：
Takao Daisuke;Yamamoto Shohei;Kitagawa Daiju
通讯作者：
Kitagawa Daiju

繊毛細胞における中心小体増幅のメカニズム解明へ向けた実験系確立

建立阐明纤毛细胞中心粒扩增机制的实验体系

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shinsuke Akita;Yuzuru Ikehara;Minami Arai;Hideki Tokumoto;Yoshihisa Yamaji;Kazuhiko Azuma;Yoshitaka Kubota;Hideaki Haneishi;Motoko Y Kimura;Nobuyuki Mitsukawa;矢吹凌一，山本昌平，畠星治，北川大樹
通讯作者：
矢吹凌一，山本昌平，畠星治，北川大樹

中心体構成因子による細胞分裂期の PLK1 凝集抑制

中心体组成因子对细胞分裂过程中 PLK1 聚集的抑制