Elucidation of abnormal functioning of neuronal circuits underlying neuropathic pain and its application for drug discovery

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前年度までの研究からニューロペプチドYプロモーター制御神経サブセット（AAV-NpyP+神経）の活動低下のメカニズムとしてグリア細胞の関与が示唆されたことを踏まえ，今年度も継続してその解析を進めた。AAVを用いて脊髄後角アストロサイトに恒常活性型STAT3を発現させたラットでは，AAV-NpyP+神経の静止膜電位の低下とアロディニアが認められ，同ラットのアロディニアはAAV-NpyP+神経活動をDREADD法にて高めることで抑制された。さらに，アストロサイト由来因子としてマトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP2）に注目し，AAVを用いたCRISPR-Cas9システムによってMMP2をノックダウンさせたところ，神経損傷によるアロディニアおよびAAV-NpyP+神経の静止膜電位の低下が共に正常化することを明らかにした。脳から脊髄後角へのトップダウンシグナルについては，マウスの全脳イメージング解析から得られた結果をもとに，DREADD法を用いて脊髄後角へ投射する各脳部位の神経活動を操作したところ，一次体性感覚野から脊髄後角に投射する下行性神経が神経障害性アロディニアに重要な役割を担うことを明らかにした（Fujimori et al., Neurosci Res, 2022）。さらに，疼痛関連行動に大きな影響力を有する脳部位Xも特定することができた。神経障害性アロディニアに直結するAAV-NpyP+神経の活動低下を是正する方法として，分子Xの効果に注目し，AAVを用いた治療法の基盤的技術の確立を目指す検討を開始した。