Elucidation of abnormal functioning of neuronal circuits underlying neuropathic pain and its application for drug discovery

阐明神经性疼痛背后的神经元回路功能异常及其在药物发现中的应用

• 批准号: 19H05658
• 负责人: 津田 誠
• 金额: $ 127.88万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-06-26 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H05658/
• 关键词: 神経障害性アロディニア; 一次求心性神経Aβ線維; 光遺伝学; 脊髄後角神経回路

前年度までの研究からニューロペプチドYプロモーター制御神経サブセット（AAV-NpyP+神経）の活動低下のメカニズムとしてグリア細胞の関与が示唆されたことを踏まえ，今年度も継続してその解析を進めた。AAVを用いて脊髄後角アストロサイトに恒常活性型STAT3を発現させたラットでは，AAV-NpyP+神経の静止膜電位の低下とアロディニアが認められ，同ラットのアロディニアはAAV-NpyP+神経活動をDREADD法にて高めることで抑制された。さらに，アストロサイト由来因子としてマトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP2）に注目し，AAVを用いたCRISPR-Cas9システムによってMMP2をノックダウンさせたところ，神経損傷によるアロディニアおよびAAV-NpyP+神経の静止膜電位の低下が共に正常化することを明らかにした。脳から脊髄後角へのトップダウンシグナルについては，マウスの全脳イメージング解析から得られた結果をもとに，DREADD法を用いて脊髄後角へ投射する各脳部位の神経活動を操作したところ，一次体性感覚野から脊髄後角に投射する下行性神経が神経障害性アロディニアに重要な役割を担うことを明らかにした（Fujimori et al., Neurosci Res, 2022）。さらに，疼痛関連行動に大きな影響力を有する脳部位Xも特定することができた。神経障害性アロディニアに直結するAAV-NpyP+神経の活動低下を是正する方法として，分子Xの効果に注目し，AAVを用いた治療法の基盤的技術の確立を目指す検討を開始した。

Before the annual ま で の research か ら ニ ュ ー ロ ペ プ チ ド Y プ ロ モ ー タ ー suppression god 経 サ ブ セ ッ ト (AAV - god 経 NpyP +) の low activity の メ カ ニ ズ ム と し て グ リ ア cells の masato and が in stopping さ れ た こ と を tread ま え, our も 継 続 し て そ の parsing を into め た. AAV を with い て Angle after spinal marrow ア ス ト ロ サ イ ト に type constant active STAT3 を 発 now さ せ た ラ ッ ト で は, AAV NpyP + god 経 の resting membrane potential low の と ア ロ デ ィ ニ ア が recognize め ら れ, The ラット, アロディニア, アロディニア, AAV-NpyP+ supernatural activity をDREADD method にて high める とで とで とで inhibition された. さ ら に, ア ス ト ロ サ イ ト origin factor と し て マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ ロ テ ア ー ゼ 2 (MMP2) に attention し, AAV を with い た CRISPR - Cas9 シ ス テ ム に よ っ て MMP2 を ノ ッ ク ダ ウ ン さ せ た と こ ろ, God 経 damage に よ る ア ロ デ ィ ニ ア お よ び AAV NpyP + god 経 の resting membrane potential low の が に total normalization す る こ と を Ming ら か に し た. 脳 か ら Angle after spinal marrow へ の ト ッ プ ダ ウ ン シ グ ナ ル に つ い て は, マ ウ ス の full 脳 イ メ ー ジ ン グ parsing か ら have ら れ た results を も と に, を DREADD method with い て Angle after spinal marrow へ projection す る 脳 parts の god を 経 activity し た と こ ろ, A sexy body 覚 wild か ら に after spinal marrow Angle projection す る downward sex god 経 が god 経 handicap of sexual ア ロ デ ィ ニ ア に cut を bear important な service う こ と を Ming ら か に し た (Fujimori, et al., Neurosci Res, 2022). Youdaoplaceholder0, pain-related action に, large な な influence を, する脳 location X さらに specific する する とがで た た. God 経 handicap of sexual ア ロ デ ィ ニ ア に straight knot す る AAV NpyP + god 経 の low activity を is す る method と し て, molecular X の unseen fruit に attention し, AAV を with い た therapy の base plate technology の establish を refers す を 検 please start し た.

项目成果

慢性疼痛の緩解と再発に関わるミクログリアサブセット

小胶质细胞亚群参与慢性疼痛的缓解和复发

• 发表时间: 2022
• 作者: Fujikawa Akihiro;Sugawara Hajime;Tanga Naomi;Ishii Kentaro;Kuboyama Kazuya;Uchiyama Susumu;Suzuki Ryoko;Noda Masaharu;Kyoko Miwa;津田誠
• 通讯作者: 津田誠

脊髄後角アストロサイトを介する新しい痛覚調節メカニズム

脊髓背角星形胶质细胞介导的新疼痛调节机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Ahn JS;Kim T;Kim YK;Cho YC;Cho S;Jung SH;Ahn SY;Jung SY;Yang DH;Lee JJ;Choi S;Lee JY;Shin MG;Yoshida K;Ogawa S;Kim IC;Zhang Z;Kim HJ;Kim DDH;津田誠;山本怜見;津田誠
• 通讯作者: 津田誠

神経障害性疼痛の脊髄内メカニズム

神经性疼痛的椎管内机制

• 发表时间: 2019
• 作者: Masahiro M Nakagawa;Ryosaku Inagaki;Yutaka Kuroda;Yasuhito Nannya;Lanying Zhao;Yotaro Ochi;June Takeda;Xingxing Qi;Akinori Yoda;Ayana Kon;Nobuyuki Kakiuchi;Hideki Makishima;Shuichi Matsuda and Seishi Ogawa;津田誠
• 通讯作者: 津田誠

Modulation of mechanosensory behavior by a spinal astrocyte population

脊髓星形胶质细胞群对机械感觉行为的调节

• 发表时间: 2019
• 作者: Hideki Makishima;Seishi Ogawa;et. al;Makoto Tsuda
• 通讯作者: Makoto Tsuda

グリア細胞による痛覚の調節機構

胶质细胞对痛觉的调节机制

• 发表时间: 2020
• 期刊: 実験医学
• 作者: Okuno Y;Murata T;Sato Y,Yoshida K;Sawada A;Inoue M;Kawa K;Seto M;Ohshima K;Shiraishi Y;Chiba K;Tanaka H;Miyano S;Nishida T;Kiyoi H;Kato S;Nakamura S;Morishima S;Yoshikawa T;Fujiwara S;Shimizu N;Isobe Y;Noguchi M;Kikuta A;Iwatsuki K,;津田誠
• 通讯作者: 津田誠