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難治性疼痛におけるグリア細胞活性化の分子的基盤

顽固性疼痛中神经胶质细胞激活的分子基础

基本信息

批准号：
17689042
负责人：
津田誠
金额：
$ 18.8万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

正常動物の脊髄腔内ヘインターフェロンγ(IFNγ)を投与することで,脊髄ミクログリアの活性化および持続的なアロディニア(難治性疼痛様の痛み行動)が発現した.脊髄におけるIFN γ受容体(IFN γ R)の発現細胞をin situ hybridization法により検討したところ, IFN γ R mRNAはミクログリアに特異的に検出された.さらに,IFN γによるアロディニアは,ミクログリアの活性化を抑制するミノサイクリンによりほぼ完全に抑制された.したがって,IFN γはミクログリアに発現するIFN γ Rを刺激して,ミクログリアを活性化し,持続的なアロディニアを誘導することが示唆された.そこで,実際の難治性疼痛モデル(Chungモデル)におけるIFNγの役割を, IFN γ R欠損マウス(IFN γ R-KO)を用いて検討した.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびミクログリア活性化が認められたが,IFNγR-KOでは両者とも著明に抑制されていた.以上の結果は,IFN γが難治性疼痛時におけるミクログリアの活性化因子として重要な役割を果たしている可能性を示唆している.P2×4受容体発現増加因子としてfibronectin(FN)を同定した.本年度は, FNによるP2×4発現増加分子メカニズムを明らかにすべく,Srcファミリーキナーゼ(SFK)に注目した.ミクログリア培養細胞において,Lynキナーゼが主なSFK分子であること,さらに脊髄における発現細胞もミクログリアに特異的であることを明らかにした.さらに,Chungモデルの脊髄では, Lynの発現がミクログリア特異的に増加した.Lynの役割を検討するため, Lyn欠損マウス(Lyn-KO)を用いた.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびP2×4の発現増加が認められたがLyn-KOでは両者とも有意に抑制されていた.さらに,Lyn-KOミクログリア培養細胞では, FNによるP2×4発現増加が完全に抑制されていた.以上の結果から,Lynは難治性疼痛時のP2×4発現増加に必須な細胞内シグナル分子であることが示唆された.

Normal animal's intracavity intracavity IFNγ (IFNγ) injection and intracranial injection, spinal cord injection Activation of the および涚なアロディニア(refractory pain 様のpainみaction)が発见した.ridge-髄におけるIFN γ receptor (IFN γ R) in situ hybridization method, IFN γ R mRNA specific に検出された.さらに,IFN γによるアロディニアは,ミクログリアのactivationをsuppressionするミIFN γはミクログリアに発appearsするIFN γ Rをstimulationして,ミクログリアをactivationし,なアロディニアをinducingすることがshows instigationされた.そこで, 実记のresistant pain モデル (Chungモデル) におけるIFNγのServant cut を, IFN γ R-KO) is used to treat wild-type マウスでは神経After injury, にアロディニアの発 syndrome およびミクログリアActivation is not recognized, IFNγR-KO is the same as IFNγR-KO is inhibited. The above results are, IFN γがRefractory Painている.P2×4 receptor 発appearance increasing factor としてfibronectin(FN)を同定した.This year は, FN によるP2×4発 now added molecules メカニズムを明らかにすべく,Srcファミリーキナーゼ(SFK)にAttentionした.ミクログリアCultured Cellsにおいて,Lynキナーゼが主なSFK molecule であること, さらにridge髄における発 appear cells もミクログリであることを明らかにした.さらに, Chungモデルのridge髄では, Lynの発成がミクログリアSpecial にincreasing plus した.Lyn's service cut を検多するため, Lyn is damaged by the disease (Lyn-KO). The wild type of the disease is caused by the damage to the wild type. Increase the recognition of the Lyn-KO では両ともIntentional inhibition of the されていた.さらに,Lyn-KO ミクログリアcultured cells では, FN によるP2×4発appears to add がcompletely suppress されていた.The above results are から,Lyn はWhen treating sexual pain, it is necessary to increase the concentration of P2×4 molecules in the cells and activate them.