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難治性疼痛におけるグリア細胞活性化の分子的基盤

顽固性疼痛中神经胶质细胞激活的分子基础

基本信息

批准号：
17689042
负责人：
津田誠
金额：
$ 18.8万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

正常動物の脊髄腔内ヘインターフェロンγ(IFNγ)を投与することで,脊髄ミクログリアの活性化および持続的なアロディニア(難治性疼痛様の痛み行動)が発現した.脊髄におけるIFN γ受容体(IFN γ R)の発現細胞をin situ hybridization法により検討したところ, IFN γ R mRNAはミクログリアに特異的に検出された.さらに,IFN γによるアロディニアは,ミクログリアの活性化を抑制するミノサイクリンによりほぼ完全に抑制された.したがって,IFN γはミクログリアに発現するIFN γ Rを刺激して,ミクログリアを活性化し,持続的なアロディニアを誘導することが示唆された.そこで,実際の難治性疼痛モデル(Chungモデル)におけるIFNγの役割を, IFN γ R欠損マウス(IFN γ R-KO)を用いて検討した.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびミクログリア活性化が認められたが,IFNγR-KOでは両者とも著明に抑制されていた.以上の結果は,IFN γが難治性疼痛時におけるミクログリアの活性化因子として重要な役割を果たしている可能性を示唆している.P2×4受容体発現増加因子としてfibronectin(FN)を同定した.本年度は, FNによるP2×4発現増加分子メカニズムを明らかにすべく,Srcファミリーキナーゼ(SFK)に注目した.ミクログリア培養細胞において,Lynキナーゼが主なSFK分子であること,さらに脊髄における発現細胞もミクログリアに特異的であることを明らかにした.さらに,Chungモデルの脊髄では, Lynの発現がミクログリア特異的に増加した.Lynの役割を検討するため, Lyn欠損マウス(Lyn-KO)を用いた.野生型マウスでは神経損傷後にアロディニアの発症およびP2×4の発現増加が認められたがLyn-KOでは両者とも有意に抑制されていた.さらに,Lyn-KOミクログリア培養細胞では, FNによるP2×4発現増加が完全に抑制されていた.以上の結果から,Lynは難治性疼痛時のP2×4発現増加に必須な細胞内シグナル分子であることが示唆された.

When IFNγ was administered into the spinal cavity of normal animals, the activation and persistence of spinal cord pain (pain action of refractory pain) were observed. IFN γ receptor (IFN γ R)-producing cells were detected in situ hybridization, IFN γ R mRNA was detected in situ hybridization. In this case,IFN γ-induced apoptosis is inhibited by the complete inhibition of IFN γ-induced apoptosis. IFN γ R is stimulated, activated and induced by IFN γ. In this case, the real refractory pain (Chung) is caused by IFNγ-induced cleavage, IFN γ R deficiency (IFN γ R-KO) is caused by IFN γ-induced cleavage. Wild type IFN-γ R-KO is the inhibitor of IFN-γ R-α and IFN-γ R-α. These results suggest that IFN γ may play an important role in the development of refractory pain. The P2 ×4 receptor development factor increases with the development of fibronectin(FN). This year, FN P2×4 increased molecular weight,Src increased molecular weight,Src increased molecular weight, The cell culture medium,Lyn, is the host SFK molecule, and the cell culture medium, Lyn, is the host SFK molecule. In the meantime,Chung's family has grown up. Lyn's family has grown up. The wild type is the one with the most nerve damage. In addition,Lyn-KO cell culture was completely inhibited by the increase of FN P2×4 expression. The above results indicate that the increase of P2×4 expression in Lyn refractory pain is necessary for the development of intracellular molecules.