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Establishment of systematic chemical synthetic method of element substitution type nucleic acid oligomer which becomes the next generation nucleic acid drug candidate

建立元素取代型核酸寡聚物的系统化学合成方法，成为下一代核酸候选药物

基本信息

批准号：
19H00930
负责人：
千葉一裕
金额：
$ 27.12万
依托单位：
Tokyo University of Agriculture and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一般の化学合成法だけでは達成することが困難な, 次世代核酸医薬であるアザヌクレオチドオリゴマーを高純度品として大量供給できる新たな化学反応法に関する学術基盤を確立し，医薬品，農薬としての実用化開発に対応できる構造の多様化，機能拡張に展開することを目的とする．核酸医薬は低分子医薬，抗体医薬に続く次世代の革新的医薬品として期待されているが，その中でも第四世代の核酸医薬の一つに位置づけられているアザヌクレオシドは，天然型核酸構造の一部の酸素原子を窒素原子に置換した基本骨格を有し，従前の核酸医薬候補物質を凌ぐ優れた機能や活性が確認されている．しかし，その化学合成法は多段階を要し，必要量を得るためには大きな困難を伴う．本研究では申請者がこれまでに独自に開発した有機電解反応法および，逆ミセル液相反応を基軸とした中分子の化学合成法を進展させることにより，従来法では達成困難な各種アザヌクレオシド誘導体の体系的合成法を拓く．すなわち，アザヌクレオシドを構成ユニットとするアザヌクレオチドオリゴマーを極めて短工程で効率的に得ることによって，次世代核酸医薬開発の飛躍的進展に寄与する．本研究では研究代表者が実証してきた低電位電解カチオン発生法（Redox タグ法）を導入することを特徴とする．この方法は核酸塩基導入前に電子供与基を有する芳香環などのRedox タグを導入する．これは隣接する窒素上に任意の置換基が導入されていても分解しない．さらに，その後で穏やかな電解酸化条件でタグを外すと同時に，望みの核酸塩基を導入するものである．本研究では，この方法を立体選択的な核酸塩基の導入法と併せて実施することに成功した．RNA型およびDNA型Ｎ-αアザヌクレオシドの合成法として一般化できるものと期待される．

General chemical synthesis methods are difficult to achieve, and next-generation nucleic acid medical products are available in large quantities. New chemical reaction methods are needed to establish academic bases for the development of medical products, agricultural products, and chemical applications. Nucleic acid drugs are low molecular weight drugs, antibody drugs, and the next generation of innovative drugs are expected to be developed in the future. In the middle of the fourth generation of nucleic acid drugs, one of the most important positions is to replace the basic structure of a part of the natural nucleic acid structure with an acid atom, and the functional activity of the former nucleic acid drug candidate substance is confirmed. The chemical synthesis method is multi-stage, and the necessary amount is obtained. In this study, the applicant developed an organic electrolytic reaction method and a chemical synthesis method for molecules in a liquid phase reaction system. The rapid development of next-generation nucleic acid medicine is the result of a short-term engineering project. This study was conducted on behalf of the researchers to demonstrate the characteristics of the introduction of the low potential electrolysis method (Redox method). The method comprises the following steps: introducing an electron donor group into an aromatic ring before introducing a nucleic acid group into the aromatic ring. Any substitution group on the adjacent element is introduced into the solution. In the meantime, we hope that the nucleic acid base can be introduced into the cell. In this study, the method for introducing nucleic acid bases into the stereoselective system was successfully carried out. The synthetic method for RNA and DNA type N-α-deoxynucleotides was generalized and expected.