Improvement of cosolvent MD which enables the systematic search of binding sites and the novel screening way of drug candidates

共溶剂MD的改进使得能够系统地搜索结合位点和候选药物的新颖筛选方式

基本信息

批准号：
19J00878
负责人：
柳澤渓甫
金额：
$ 3.33万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、既知薬剤に頻出する部分構造を用いた共溶媒分子動力学 (cMD) 法を大規模に実施・評価することで創薬のための共溶媒セットを提案するとともに、cMD法中に得られた立体構造を利用して薬剤結合部位が自明でない標的タンパク質に対する新たな薬剤候補化合物の選別手法の開発を目指すものである。2019年度は、既知薬剤の部分構造を用いた大規模共溶媒分子動力学 (cMD) 法の実施および創薬用共溶媒セットの提案を滞りなく実施し、国際論文誌への投稿の準備を進めている。以下に研究成果の詳細を示す。【1. 既知薬剤の部分構造を用いた大規模cMD法の実施】本研究課題では、創薬に実際に活用できる手法の開発を目標としている。創薬に求められる部分構造は既知薬剤にすでに表れていることを指摘し、薬剤分子の部分構造への切断を通して共溶媒の母集団を設計、reedbushやTSUBAME 3.0等のスーパーコンピュータを活用した大規模なcMDの計算を実施した。cMDのパラメータについては複数回の研究発表を通して入念な調査および議論を重ねており、着実な進歩が得られている。【2. 創薬用共溶媒セットの提案】項目 1. の大規模cMD計算の結果を用いて、現実的な数の共溶媒セットの構築を行うことが、実際の創薬研究に活用されるためには必須であった。多数のcMD計算の結果を類似度行列の形でまとめた上で、cMD計算結果の類似度と共溶媒の構造的な類似性を検討した。この検討によって得られた類似度閾値の範囲を元に、集合被覆問題と呼ばれる計算科学分野で有名な問題に帰着させ、可変サイズの共溶媒セットを構築する方法を提案した。

这项研究提出了使用经常在已知药物中出现的子结构的共溶性分子动力学（CMD）方法，目的是开发一种方法，用于选择一种在CMD方法期间使用的三维结构的药物结合位点的靶蛋白选择新药候选化合物的方法。在2019财年，我们使用已知药物的子结构实施了大规模的助溶剂分子动力学（CMD）方法，并提出了一组药物发现，并准备提交国际期刊。研究结果的细节如下所示。 [1。使用已知药物的部分结构实施大规模的CMD方法]该研究主题旨在开发可用于药物发现的方法。指出，药物发现所需的亚结构已经在已知的药物中表现出来，我们通过将药物分子切割成部分结构而设计了助体群体，并使用Reedbush和Tsubame 3.0等超级计算机进行了大规模的CMD计算。 CMD的参数已通过多次研究演讲对CMD的参数进行了彻底的研究和讨论，从而稳步进步。 [2。使用大规模CMD计算的结果，在项目1中，必须构建一定数量的共同溶剂集，以便在实际的药物发现研究中使用，因此必须使用大规模CMD计算的结果进行药物发现共溶剂集合的建议。在以相似性矩阵的形式汇总了许多CMD计算的结果之后，检查了CMD计算结果的相似性和助图的结构相似性。基于通过这项研究获得的相似性阈值范围，我们提出了一种构建可变尺寸的共溶性集的方法，这是在计算科学领域已知的问题，称为集合涂层问题。