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Development of divide-and-conquer based docking method using common partial structures of hundreds of millions of compounds

使用数亿种化合物的共同部分结构开发基于分而治之的对接方法

基本信息

批准号：
17J06897
负责人：
柳澤渓甫
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1億件以上もの膨大な数の化合物から薬剤候補化合物を計算機で選別するバーチャルスクリーニングは、薬剤開発の初期段階における重要技術とされている。本研究は、従来手法では1億件の処理に数十年を要するタンパク質-化合物ドッキング計算について、化合物部分構造（フラグメント）の計算結果の再利用を行う手法を開発し、速度的にも精度的にも良好な手法を開発するものである。平成30年度は、【1.ドッキング手法の精度改善】および【2.薬剤開発への応用】を実施した。以下に研究成果を示す。【1.ドッキング手法の精度改善】平成29年度までに開発した、部分構造の計算結果の再利用に基づくドッキングツールのプロトタイプについて、複合体構造を評価するスコア関数が同類のAutoDock Vinaに比べて精度が劣ることが判明した。フラグメント分割に基づく「複合体構造の探索手法」と「スコア関数」が協調的に機能していないことが考えられたため、衝突項の一時的な緩和などの改善を行い、精度を向上させた。【2.薬剤開発への応用】ドッキング手法の熱帯病(NTDs)薬剤開発への応用として、ウエストナイル熱ウイルスとの関連が示唆されているc-Yesタンパク質とのドッキング計算を行った。タンパク質ファミリーに属するc-Srcの結晶構造(PDBID: 3G6G)からモデリングを行うことでc-Yesタンパク質の構造を推定し、この構造に対してZINC15に登録されている化合物をドッキングした。結合様式を目視で精査したところ、パノビノスタットの名称で知られる承認済薬剤などが上位に存在しており、既存薬剤を別の用途に利用するリポジショニングによる薬剤開発が可能であることが示唆された。以上の研究成果に加え、部分構造の計算結果の再利用を最適化するアルゴリズムがComputational Biology and Chemistry誌に掲載された。

For more than 1 million units, the number of compounds has been expanded, and the calculation machine has been selected for the calculation of important technologies in the early stages of the operation. In this study, it has been important to determine the accuracy of the method for decades. The results of the calculation of the chemical composition and the partial fabrication of the compound have been carried out for decades. The results of the calculation show that the speed is accurate and the speed is accurate. Pingcheng 30 years, [1. The accuracy of the maneuver has been improved. Please use the information system to do the job. The following "research results" show. [1. In Pingcheng 29, some of the calculation results show that the results of the calculation are based on the accuracy of the system, and the results of the calculation show that the accuracy of the AutoDock Vina is the same as that of the system. In order to improve the performance and accuracy of the system, the mechanism of the coordination of the "number of copies" is to improve the performance and accuracy of the system. [2. Please use the NTDs method to check the number of people who are sick or sick (NTDs). You need to use the device to show that you are not in a position to do so. You will not be able to do so. This is due to the fact that the c-Src is classified as (PDBID: 3G6G). This is not true because it is known to be presumptive or presumptive that the compound is registered in the form of (PDBID: 3G6G). The name of the combined system is used to recognize that there is a problem at the top of the system, and that the existing system for other purposes may be used to show that it is possible to make use of the information system. The above research results are added, and some of the calculation results are reused to optimize the performance of Computational Biology and Chemistry.