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連続的不斉マイケル反応を利用した多様な環骨格構築及びカルノシン酸の全合成

利用连续不对称迈克尔反应构建各种环骨架并全合成鼠尾草酸

基本信息

批准号：
19J10974
负责人：
楳窪成祥
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一昨年度までの研究により、所属する研究室で開発されたジフェニルプロリノールシリルエーテルという有機触媒を用いるα,β-不飽和アルデヒドと求核剤との不斉マイケル反応において、これまで用いることが困難であったケトンを求核剤として作用することを見出した。本年度は、その知見を大きく展開させた。シクロヘキサノンを求核剤として用いる系において、活性な求核剤がエノラートであることを明らかにした。メチルケトン誘導体として3-ヘキセン-2,5-ジオンを用いる反応開発を行った。この求核剤と不飽和アルデヒドを有機触媒存在下で反応させると、同一容器内で不斉ドミノ・マイケル/マイケル反応、分子内アルドール縮合が連続的に進行し、高い光学純度を有するビシクロ[4.3.0]ノナン骨格を一挙に構築できた。また、(cyclohexa-1,5-dien-1-yloxy)trimethylsilaneとα,β-不飽和アルデヒドとの反応では、不斉ワンポット・向山マイケル/マイケル反応によってビシクロ[2.2.2]オクタノン骨格化合物が高収率・高立体選択的に得られることを見出した。さらに、4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-2-oneとα,β-不飽和アルデヒドとの不斉マイケル反応が高収率・高エナンチオ選択性で進行することを見出した。得られた生成物を利用して、HMG-CoA 阻害剤の合成中間体であるmethyl (3R, 5S)-3,5-isopropylidenedioxy-6-heptynoateの 2 ポット、総収率16%の合成を達成した。以上のように、ジフェニルプロリノールシリルエーテルを用いた反応機構の解明および3つの不斉触媒反応の開発に成功し、さらに開発した反応を医薬品の合成に展開した。いずれの反応も、高い不斉収率で進行し、重要な合成中間体が簡便に得られている。

The first year, the research laboratory of the company developed a series of organic catalyst applications, such as α,β-unsaturated organic catalyst applications, and so on. This year, the company has launched a large-scale investigation. For example, if you want to use a computer, you can use a computer. The 3-D model is a 3-D model, and the 5-D model is a 3-D model. In the presence of an organic catalyst, the reaction is carried out in the presence of an unsaturated catalyst, the reaction is carried out in the same container, and the intramolecular condensation is carried out in the presence of a high optical purity. (cyclohexa-1,5-dien-1-yloxy)trimethylsilane and α,β-unsaturated unsaturated silane are found in the presence of [2.2.2] trimethylsilane and α,β-unsaturated silane. 4-(triisopropylsilyl)but-3-yn-2-one α,β-unsaturated unsaturated silica gel with high yield and selectivity. The synthesis of methyl (3R, 5S)-3,5-isopropylidenedioxy-6-heptynoate was achieved in 16% yield. The development of the reaction mechanism and the catalyst reaction was successfully carried out in the past, and the synthesis of the drug was carried out in the future. The synthesis of important intermediates is simple and easy.