Whole-kidney three-dimensional analysis for clarifying the pathophysiology of kidney diseases

全肾三维分析阐明肾脏疾病的病理生理学

• 批准号: 19J11928
• 负责人: 長谷川 頌
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J11928/
• 关键词: 急性腎障害; 糖尿病腎症; 交感神経; 免疫; 敗血症; エネルギー代謝; 組織透明化; マクロファージ; 臓器透明化; 虚血再灌流; 低酸素誘導因子

本研究では臓器透明化を用いた腎臓の3次元病態解析を確立し、それを応用することで「急性腎障害後の腎交感神経障害 (Kidney Int, 2019)」および「糖尿病腎症における腎エネルギー代謝変化 (Kidney Int, 2020)」など様々な腎臓病の病態を明らかにしてきた。この3次元イメージングをマウス脾臓にも応用し、交感神経の3次元構造を可視化したところ、腎臓だけでなく脾臓の内部にも交感神経が密に分布していたことから、交感神経と免疫系は脾臓で密接にクロストークしていると考えられた。そこで、2020年度は交感神経－免疫系－腎臓病の関係について検討した。まずin vitroの系で交感神経刺激によるマクロファージの炎症応答抑制にT-cell immunoglobulin and mucin domain 3 (Tim3) が重要な役割を果たすことを明らかにした。さらに、in vivoにおいてもサルブタモール (β2アドレナリン受容体刺激薬) の投与は敗血症モデルにおける全身炎症や虚血再灌流による腎局所の炎症を軽減することが分かった。一方、脾臓摘出したマウスやマクロファージ特異的β2アドレナリン受容体ノックアウトマウスではサルブタモールの前投与による腎虚血再灌流障害からの保護作用が観察されなかった。さらにマウス脾臓からマクロファージを採取してサルブタモール刺激を与えた後に別のマウスに移入したところ、腎虚血再灌流障害に対する保護作用が観察され、腎組織のシングルセルRNA-seqではTim3陽性マクロファージの集積を伴っていた。これらの結果から、腎虚血再灌流障害の病態においてマクロファージの交感神経シグナルが重要な役割を果たすことを証明することができ、論文として報告した (Journal of the American Society of Nephrology, 2021)。

In this study, we established a three-dimensional analysis of renal pathologies in the context of organ transparency, including "Renal sympathetic dysfunction after acute renal impairment"(Kidney Int, 2019) and "Renal metabolic disorder in diabetic nephropathy"(Kidney Int, 2020). The 3-dimensional structure of sympathetic nervous system is visualized, and the 3-dimensional structure of sympathetic nervous system is closely distributed. In 2020, the relationship between sympathetic nervous system-immune system-kidney disease will be discussed. T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 (Tim3) are important for the suppression of inflammatory response in the vitro system. In addition, in vivo, in The protective effect of a specific β2 receptor on kidney deficiency and reperfusion injury was observed. The protective effect of renal tissue on renal ischemia and reperfusion injury was observed after stimulation. The results of this study were reported in the Journal of the American Society of Nephrology, 2021.

项目成果

Mahidol University(タイ)

玛希隆大学（泰国）

Sympathetic Signaling in Macrophages Mitigates Systemic Inflammatory Response and Renal Ischemia-Reperfusion Injury

巨噬细胞中的交感信号传导减轻全身炎症反应和肾缺血再灌注损伤

• 发表时间: 2020
• 作者: Sho Hasegawa;Tsuyoshi Inoue;Masaomi Nangaku;Reiko Inagi
• 通讯作者: Reiko Inagi

マクロな視点から捉える腎臓病学

宏观肾病学

• 发表时间: 2019
• 作者: Sho Hasegawa;Tetsuhiro Tanaka;Tomoyuki Saito;Kenji Fukui;Takeshi Wakashima;Masaomi Nangaku;長谷川 頌;長谷川 頌
• 通讯作者: 長谷川 頌

【あたらしい臓器連関】神経・免疫を介した腎疾患制御

【新器官联动】通过神经和免疫控制肾脏疾病

• 发表时间: 2020
• 期刊: 細胞
• 作者: 長谷川 頌;井上 剛
• 通讯作者: 井上 剛

Hypoxia-inducible Factor (HIF) Stabilization Counteracts the Renal Energy Metabolism Alterations in the Early Stages of Diabetic Kidney Disease

缺氧诱导因子 (HIF) 稳定可抵消糖尿病肾病早期阶段的肾脏能量代谢变化

• 发表时间: 2020
• 作者: Sho Hasegawa;Tetsuhiro Tanaka;Tomoyuki Saito;Kenji Fukui;Takeshi Wakashima;Masaomi Nangaku
• 通讯作者: Masaomi Nangaku