シグナルペプチドペプチダーゼによるＣ型肝炎ウイルスコアタンパク質の制御機構の解析

C型肝炎ウイルス(HCV)のコアタンパク質の成熟化には、宿主因子のSignal peptide peptidase (SPP)が必須の役割を果たすことが知られている。本研究課題では、HCVがSPPを利用して増殖する生物学的意義を明らかにするため、特にSPP阻害時に誘導される小胞体関連分解の分子メカニズムについて検討を行った。先行研究として、SPPの抑制時にはHCVのコアタンパク質が宿主のTRC8を介して分解されることを報告している。そこで、SPPの阻害時に発現が抑制される宿主側の因子を探索した。この結果、SPP欠損細胞およびコアタンパク質が発現する細胞で、MHCクラスI分子の発現が顕著に阻害されることを見出した。この分解経路を解析し、MHCクラスI分子の発現抑制は、小胞体関連分解によるものであること、この経路に必須の宿主因子として、E3ユビキチンライゲースのHRD1を同定した。さらに、コアタンパク質の存在下では、SPPとコアタンパク質が強力に相互作用することで、SPPとMHCクラスI分子の相互作用が抑制されること、この結果MHCクラスI分子の分解が誘導されることを明らかにした。SPP抑制時やコアタンパク質の発現によるMHCクラスI分子の発現低下に伴い、CD8陽性T細胞の活性も低下した。さらに、HCVのコアタンパク質を発現するモデルマウスおよびC型肝炎ウイルス感染患者の臨床検体では、MHCクラスI分子の発現が有意に低下していることが判明した。本研究により、HCVによるMHCクラスI分子の分解を介した免疫回避機構について、新規の分子メカニズムを明らかにすることが出来た。

C型肝炎ウイルス(HCV)のコアタンパク質の成熟化には、宿主因子のSignal peptide peptidase (SPP)が必須の役割を果たすことが知られている。本研究課題では、HCVがSPPを利用して増殖する生物学的意義を明らかにするため、特にSPP阻害時に誘導される小胞体関連分解の分子メカニズムについて検討を行った。先行研究として、SPPの抑制時にはHCVのコアタンパク質が宿主のTRC8を介して分解されることを報告している。そこで、SPPの阻害時に発現が抑制される宿主側の因子を探索した。この結果、SPP欠損細胞およびコアタンパク質が発現する細胞で、MHCクラスI分子の発現が顕著に阻害されることを見出した。この分解経路を解析し、MHCクラスI分子の発現抑制は、小胞体関連分解によるものであること、この経路に必須の宿主因子として、E3ユビキチンライゲースのHRD1を同定した。さらに、コアタンパク質の存在下では、SPPとコアタンパク質が強力に相互作用することで、SPPとMHCクラスI分子の相互作用が抑制されること、この結果MHCクラスI分子の分解が誘導されることを明らかにした。SPP抑制時やコアタンパク質の発現によるMHCクラスI分子の発現低下に伴い、CD8陽性T細胞の活性も低下した。さらに、HCVのコアタンパク質を発現するモデルマウスおよびC型肝炎ウイルス感染患者の臨床検体では、MHCクラスI分子の発現が有意に低下していることが判明した。本研究により、HCVによるMHCクラスI分子の分解を介した免疫回避機構について、新規の分子メカニズムを明らかにすることが出来た。