シグナルペプチドペプチダーゼによるＣ型肝炎ウイルスコアタンパク質の制御機構の解析

信号肽肽酶对丙型肝炎病毒核心蛋白的调控机制分析

• 批准号: 19J12369
• 负责人: 平野 順紀
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J12369/
• 关键词: HCV; SPP; MHC; C型肝炎ウイルス; 小胞体関連分解; 蛋白質分解

C型肝炎ウイルス(HCV)のコアタンパク質の成熟化には、宿主因子のSignal peptide peptidase (SPP)が必須の役割を果たすことが知られている。本研究課題では、HCVがSPPを利用して増殖する生物学的意義を明らかにするため、特にSPP阻害時に誘導される小胞体関連分解の分子メカニズムについて検討を行った。先行研究として、SPPの抑制時にはHCVのコアタンパク質が宿主のTRC8を介して分解されることを報告している。そこで、SPPの阻害時に発現が抑制される宿主側の因子を探索した。この結果、SPP欠損細胞およびコアタンパク質が発現する細胞で、MHCクラスI分子の発現が顕著に阻害されることを見出した。この分解経路を解析し、MHCクラスI分子の発現抑制は、小胞体関連分解によるものであること、この経路に必須の宿主因子として、E3ユビキチンライゲースのHRD1を同定した。さらに、コアタンパク質の存在下では、SPPとコアタンパク質が強力に相互作用することで、SPPとMHCクラスI分子の相互作用が抑制されること、この結果MHCクラスI分子の分解が誘導されることを明らかにした。SPP抑制時やコアタンパク質の発現によるMHCクラスI分子の発現低下に伴い、CD8陽性T細胞の活性も低下した。さらに、HCVのコアタンパク質を発現するモデルマウスおよびC型肝炎ウイルス感染患者の臨床検体では、MHCクラスI分子の発現が有意に低下していることが判明した。本研究により、HCVによるMHCクラスI分子の分解を介した免疫回避機構について、新規の分子メカニズムを明らかにすることが出来た。

Hepatitis C virus (HCV) is a virus that causes the maturation of the virus and the Signal peptide enzyme (SPP) of the host factor. This research topic is to explore the biological significance of HCV SPP utilization and propagation, especially the molecular mechanism of SPP inhibition induced by microsome related decomposition. The first study on SPP inhibition was conducted to investigate the mechanism of TRC8 in HCV. The host side factors of SPP inhibition were explored. As a result, SPP-deficient cells and MHC I molecules were found to inhibit the production of MHC I molecules. The expression of MHC molecules is inhibited by the pathway resolution, the host factors necessary for the pathway resolution, and the E3 pathway resolution. The interaction between SPP and MHC molecules in the presence of MHC molecules is inhibited and the decomposition of MHC molecules is induced. When SPP is inhibited, the expression of MHC receptor I molecules is reduced, and the activity of CD8-positive T cells is reduced. In addition, it has been found that the detection of MHC kinase I molecules is intentionally reduced in clinical models of patients infected with HCV and hepatitis C. In this study, HCV was detected by MHC protein I molecular decomposition and immune avoidance mechanism.

项目成果

ER stress sensor protein PERK participates in the degradation of immature HCV core protein

内质网应激感受蛋白PERK参与未成熟HCV核心蛋白的降解

• 发表时间: 2019
• 作者: Junki Hirano;Toru Okamoto;Tatsuya Suzuki;Chikako Ono;Takasuke Fukuhara;and Yoshiharu Matsuura
• 通讯作者: and Yoshiharu Matsuura

ウイルス感染における細胞死の制御

病毒感染中细胞死亡的控制

• 发表时间: 2020
• 作者: Shoji Masaki;Sugimoto Minami;Matsuno Kosuke;Fujita Yoko;Mii Tomohiro;Ayaki Satomi;Takeuchi Misa;Yamaji Saki;Tanaka Narue;Takahashi Etsuhisa;Noda Takeshi;Kido Hiroshi;Tokuyama Takaaki;Tokuyama Takahito;Tokuyama Takashi;Kuzuhara Takashi;岡本徹
• 通讯作者: 岡本徹

Deneddylation by SENP8 restricts hepatitis B virus propagation

• DOI: 10.1111/1348-0421.12874
• 发表时间: 2021-02-24
• 期刊: MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY
• 影响因子: 2.6
• 作者: Chen, David Virya;Suzuki, Tatsuya;Okamoto, Toru
• 通讯作者: Okamoto, Toru

Signal peptide peptidase regulates propagation and pathogenicity of HCV

信号肽肽酶调节HCV的传播和致病性

• 发表时间: 2019
• 作者: Toru Okamoto;Junki Hirano;Tatsuya Suzuki;Kohji Moriishi;Kazuhiko Koike and Yoshiharu Matusuura
• 通讯作者: Kazuhiko Koike and Yoshiharu Matusuura