炎症性腸疾患の病態における活性化受容体の機能解明と治療応用の検討

これまでの研究から, DNAM-1欠損またはDNAM-1中和抗体の投与により, DSS誘導性腸炎における体重減少に有意な差は認められないものの, 腸炎病態悪化による大腸の萎縮が抑制されており, DNAM-1がDSS誘導性腸炎病態の増悪に関与していることが示された.次に, DNAM-1がDSS誘導性腸炎病態形成に関わるメカニズムを明らかにするために, 腸炎誘導後のマウス大腸を培養し, 培養上清中に含まれるサイトカイン量を測定した. その結果, DNAM-1欠損マウスでは野生型マウスと比較して, IL-17A及びTNF-αの産生量が低下しており, DNAM-1がこれらの炎症性サイトカインの産生促進を介して腸炎病態の増悪に関与している可能性が示された. また, 大腸粘膜固有層に浸潤する免疫細胞のサブセット解析を行ったところ, DNAM-1欠損マウスでは野性型マウスと比較して, 腸炎誘導3日目において単球・マクロファージの割合が少なく, CD4+T細胞及び制御性T細胞の割合が多いことが示された. しかし, 腸炎誘導7日目では免疫細胞サブセットにおいて, 野生型及びDNAM-1欠損マウス間で有意な差は認められなかった.DNAM-1は大腸粘膜固有層に存在する免疫細胞の中では, 主にT細胞に発現しており, 単球やマクロファージにはほとんど発現していない. このことから, CD4+T細胞上のDNAM-1が病態に関与している可能性が推察されるが, 腸炎誘導後3日目という初期段階で獲得免疫細胞であるCD4+T細胞の割合が既に異なっている点は興味深い点である. 考えられる仮説としては, 炎症初期段階から炎症応答促進に関与する免疫細胞上のDNAM-1などがDSS腸炎病態形成の起点となりCD4+T細胞に影響している可能性が考えられるが, この点は現時点では明らかにできておらず, 今後の課題である.

これまでの研究から, DNAM-1欠損またはDNAM-1中和抗体の投与により, DSS誘導性腸炎における体重減少に有意な差は認められないものの, 腸炎病態悪化による大腸の萎縮が抑制されており, DNAM-1がDSS誘導性腸炎病態の増悪に関与していることが示された.次に, DNAM-1がDSS誘導性腸炎病態形成に関わるメカニズムを明らかにするために, 腸炎誘導後のマウス大腸を培養し, 培養上清中に含まれるサイトカイン量を測定した. その結果, DNAM-1欠損マウスでは野生型マウスと比較して, IL-17A及びTNF-αの産生量が低下しており, DNAM-1がこれらの炎症性サイトカインの産生促進を介して腸炎病態の増悪に関与している可能性が示された. また, 大腸粘膜固有層に浸潤する免疫細胞のサブセット解析を行ったところ, DNAM-1欠損マウスでは野性型マウスと比較して, 腸炎誘導3日目において単球・マクロファージの割合が少なく, CD4+T細胞及び制御性T細胞の割合が多いことが示された. しかし, 腸炎誘導7日目では免疫細胞サブセットにおいて, 野生型及びDNAM-1欠損マウス間で有意な差は認められなかった.DNAM-1は大腸粘膜固有層に存在する免疫細胞の中では, 主にT細胞に発現しており, 単球やマクロファージにはほとんど発現していない. このことから, CD4+T細胞上のDNAM-1が病態に関与している可能性が推察されるが, 腸炎誘導後3日目という初期段階で獲得免疫細胞であるCD4+T細胞の割合が既に異なっている点は興味深い点である. 考えられる仮説としては, 炎症初期段階から炎症応答促進に関与する免疫細胞上のDNAM-1などがDSS腸炎病態形成の起点となりCD4+T細胞に影響している可能性が考えられるが, この点は現時点では明らかにできておらず, 今後の課題である.