複数の外部刺激に応答して薬剤を放出すると共に蛍光を発する分解性多環状ホストの開発

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本研究では、複数の外部刺激に応答して分解することで“薬剤を放出する”と同時に自ら“光り出す”薬剤運搬体を開発することを目的とする。一般に正常細胞と比較してガン細胞はグルタチオン濃度が高く還元的雰囲気にあること、また若干pH が酸性に片寄っていることが知られている。そこで、複数の外部刺激として還元剤の添加や pH 変化に着目した。これらの外部刺激に応じて分解するように、２つの環状ホストを連結した2環状ホストを薬剤運搬体として分子設計した。還元剤のみならず pH 変化にも応答する部位を２環状ホストに組み込むことで、がん細胞に対して高選択的な薬剤の放出を目指した。本年度もpH 変化と還元剤の両方の刺激に応答性が期待できるホスト分子の開発に取り組んだ。具体的にはpH 応答性のアンモニウム基とカルボキシ基を持つ側鎖および還元応答性のジスルフィドを分子骨格に組み込んだシクロファン２量体1を合成した。1は酸性から塩基性の幅広いpH下で水溶性ホスト分子として機能し、pH変化に応じてゲスト捕捉能が変化することに期待した。一方、薬剤モデル（ゲスト分子）としては、疎水場では強く蛍光を発する環境応答性のアニオン性ゲスト（TNS）を用いた。pH刺激に応答したゲスト捕捉と駆動力に関しては、蛍光滴定実験から求めた1のTNSに対するKは、pHが酸性になるほど蛍光強度と伴に増大した。pH刺激に応答したゲスト放出と二重刺激に関しては、1とTNSからなる複合体を含む緩衝液(pH 7.4)に還元剤を添加したところ、蛍光強度が減少した。また、緩衝液のpHを10.7にして同様の実験を行ったところ蛍光強度が完全に減少するまでの時間はpH 7.4に比べて10分の1にまで短縮した。以上の実験結果より、1はpH変化と還元剤添加の二重刺激を加えることでより効果的にゲスト分子を放出できることがわかった。