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mGluR5異所性発現による神経変性疾患発症メカニズムの解明

mGluR5 异位表达阐明神经退行性疾病发病机制

基本信息

批准号：
19K07971
负责人：
中尾晴美
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

代謝型グルタミン酸受容体mGluRはGタンパク質共役型受容体であり、グループIに属するmGluR1とmGluR5はGqを介してシグナル伝達を行う。mGluR1は主に成体マウスの海馬歯状回、視床、小脳皮質で、mGluR5は大脳皮質、線状体、海馬CA1-CA3領域で多く発現しており、相互排他的な発現をしている。小脳ではmGluR5 の発現量が発達期から成熟期へ向けて減少し、それとは対照的にmGluR1の発現量は発達期から成熟期へ向けて増加していく。脊髄小脳変性症のモデルマウスでは、成体の小脳プルキンエ細胞において、mGluR1の発現量が減少するとともに、mGluR5の発現量が増加していることが報告されており、mGluR1やmGluR5が様々な精神疾患や神経変性疾患と関連していることも数多く報告されている。本研究では、小脳プルキンエ細胞特異的にmGluR5を発現するようなマウスを作製し、このマウスをmGluR1ノックアウトマウス(mGluR1 KO)と掛け合わせた。mGluR1 KOマウスでは、シナプス形成の異常、小脳運動失調、瞬目反射条件付け学習の異常などが見られるが、mGluR5トランスジーンによりこれらの表現型すべてが回復することがわかり、小脳プルキンエ細胞ではmGluR5がmGluR1の機能を代替できることがわかった。しかしながら、mGluR5をmGluR1のかわりに発現するマウスでは、mGluRの足場タンパク質であるHomerとの結合量が少ないことが観察され、シグナル伝達効率に違いがあることが示唆された。また、これらのマウスでは加齢に伴って体重減少や寿命の短縮が見られ、特に雄個体では雌個体よりも早い9ヶ月齢あたりから、それらの表現型が見られた。摂食量や、協調運動能には異常がないことも確認できた。

Metabolizing type mGluR1 and mGluR5 are the two kinds of receptor. mGluR1 is mainly found in adult hippocampus dentate gyrus, optic bed, small cortex, mGluR5 is found in large cortex, linear body, hippocampus CA1-CA3 domain, and mutual exclusion. The expression of mGluR5 decreased during the development period and increased during the maturity period. In adults, the expression of mGluR1 decreased, while the expression of mGluR5 increased. The association of mGluR1 and mGluR5 with psychiatric disorders was reported. In this study, the expression of cell-specific mGluR5 gene was detected in small and medium-sized cells, and the expression of mGluR1 gene (mGluR1 KO) was detected in small and medium-sized cells. Abnormality of mGluR1 KO formation, microdyskinesia, blink reflex conditioning, learning, phenotype of mGluR5 KO recovery, microdyskinesia, functional substitution of mGluR5 KO 1 KO mGluR5, mGluR1, mGluR5, mGluR5, The phenotype of a male individual is increased, accompanied by a decrease in body weight and a shortening of life span. "Food intake, coordination of motor energy, abnormal