悪性脳腫瘍におけるポリグルタミル化制御による新規治療法の開発

通过控制多聚谷氨酰化来开发恶性脑肿瘤的新治疗方法

• 批准号: 19K09485
• 负责人: 篠島 直樹
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09485/
• 关键词: ポリグルタミル化; 悪性脳腫瘍; エピジェネティクス制御; ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤; ポリグルタミル化制御; エピジェネティクス

本研究ではポリグルタミル化（PG化）制御の分子機構を明らかにし、悪性脳腫瘍、特に中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)におけるPG化制御を基盤とした新規治療法を開発する。ヒト由来リンパ腫細胞株とエピジェネティクス制御化合物であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC阻害剤）を用いてPG化制御にエピジェネティクスが関与していることを見出した。HDAC阻害剤によりPG化誘導酵素のFolylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS)と脱PG化酵素のgamma-glutamyl hydrolase (GGH)の発現の比、即ちFPGS/ GGHが増加した。また細胞をメソトレキセート（MTX)とHDAC阻害剤で処理するとPG化MTXの増加が確認された。PG化制御にエピジェネティクスが関与している可能性が強く示唆された。さらにMTXとHDAC阻害剤を併用しMTXのPG化を誘導した場合の抗腫瘍効果をin vitro及び in vivo（ヒト由来リンパ腫細胞株のnude mice皮下及び脳移植モデル）でMTXとHDAC阻害剤併用による抗腫瘍効果の増強が確認された。以上を2020年に英語論文化し報告した（Neurooncol Adv. 2020 Jul 3;2(1):vdaa084. doi: 10.1093/noajnl/vdaa084）。共同研究施設ですでにRNA-seqによる網羅的遺伝子解析が行われたPCNSLの解析データと臨床サンプルを収集しPG化解析を行った。PG化に関与する可能性のある遺伝子をある程度絞り込んだ（候補遺伝子は未公開）。

The purpose of this study is to establish a comprehensive (PG) control system for the molecular mechanism, which provides information on how to treat sexual disorders (PCNSL) in the central nervous system (CNS). In this study, the new rules and regulations of the PG system are introduced. The reason for this is that the cell line is used to control the chemical compound, the chemical compound is removed, the enzyme block (HDAC block) is used, and the chemical agent is used to control the production of the compound. HDAC blocked the PG enzyme Folylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS), PG enzyme gamma-glutamyl hydrolase (GGH), FPGS/ GGH enzyme plus enzyme ratio. Please tell me that the HDAC is blocked by MTX, and that the MTX will be PGed and added to confirm that. The PG system strongly indicates the possibility of instigation and instigation. Using the MTX PG to block the MTX, the in vitro and the in vivo (the cause of the disease), the nude mice subcutaneously and the transplant, the MTX HDAC were used to prevent the infection. The above report on English Culture in 2020 (Neurooncol Adv. 2020 Jul 3: vdaa084. Doi: 10.1093/noajnl/vdaa084). To jointly study the sub-resolution of the implementation of the RNA-seq network, the PCNSL resolution, the database resolution, the PG resolution, the resolution of the database, and the resolution of the database. The possibility of PG is not open to the public.

项目成果

高齢者中枢神経原発悪性リンパ腫の予後因子

老年人原发性中枢神经系统恶性淋巴瘤的预后因素

• 发表时间: 2020
• 作者: 篠島直樹;藤本健二;山本隆広;大田和貴;竹崎達也;黒田順一郎;牧野敬史;三上芳喜;武笠晃丈
• 通讯作者: 武笠晃丈

Clinical significance of polyglutamylation in primary central nervous system lymphoma.

• DOI: 10.1186/s40478-018-0522-4
• 发表时间: 2018-02-23
• 期刊: Acta neuropathologica communications
• 影响因子: 7.1
• 作者: Shinojima N;Fujimoto K;Makino K;Todaka K;Yamada K;Mikami Y;Oda K;Nakamura K;Jono H;Kuratsu JI;Nakamura H;Yano S;Mukasa A
• 通讯作者: Mukasa A

急速増大を呈した低分化型脊索腫の一例

低分化脊索瘤快速生长一例

• 发表时间: 2021
• 作者: 出来田祐治;篠島直樹;竹屋裕斗;原田圭輔;伊東山舞;宮丸悟;山本東明;折田頼尚;三上芳喜;武笠晃丈
• 通讯作者: 武笠晃丈

特集 グリオーマ-現在の常識と近未来のスタンダード Ⅱグリオーマの疫学と診断 疫学

专题：胶质瘤 - 当前常识和近期标准 II 流行病学和胶质瘤流行病学诊断

• DOI: 10.11477/mf.1436204421
• 发表时间: 2021
• 期刊: Neurological Surgery 脳神経外科
• 作者: Kai K;Komohara Y;Esumi S;Fujiwara Y;Yamamoto T;Uekawa K;Ohta K;Takezaki T;Kuroda J;Shinojima N;Hamasaki T;Mukasa A.;Shinojima N.
• 通讯作者: Shinojima N.

中枢神経原発悪性リンパ腫（PCNSL）治療の最前線

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）治疗的前沿

• 发表时间: 2022
• 作者: Naoki Shinojima ;Akitake Mukasa;Kenji Fujimoto;篠島直樹
• 通讯作者: 篠島直樹