Mechanism of cell death in tetraploid cells generated from mitotic slippage

有丝分裂滑移产生的四倍体细胞的细胞死亡机制

• 批准号: 18K06221
• 负责人: 井上 敏昭
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018 至 2020
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K06221/
• 关键词: SIRT2; p53; p21; Myc; 抗がん剤; 細胞死; M期停止; 四倍体化; Death in Mitosis; Post-slippage cell death; オートファジー; 微小核

紡錘体チェックポイントは、全ての染色体が紡錘体と正しく結合するまで分配されないようM期停止させる監視機構である。紡錘体を標的とする抗癌剤(微小管阻害剤)としての作用機序は、紡錘体チェックポイントを発動させ、二つの細胞死を誘導することにある。二つはM期停止中のアポトーシス(Death in Mitosis ; 以下DiM)である。しかしM期停止は永続せず、紡錘体が破壊されたままでも一定時間後にM期停止は終了し、DiMで死ななかった細胞は、染色体分配されないままG1期ヘスリップし、四倍体化する。このとき一部の細胞で第二の細胞死(Post-Slippage Death ; 以下PSD)が起きる。この二つの細胞死が紡錘体を標的とする抗癌剤の感受性を左右する。この2つの細胞死について、我々はSIRT2が関わることを見出していた。本研究では、その機能解明を進め、SIRT2の下流として、p53-p21経路、Myc・オートファジー経路、微小核形成を見出した。SIRT2はP/CAFを介してP53-p21の経路を制御していた。p53のユビキチン化酵素MDM2に対するユビキチン化酵素の一つにP/CAFがある。SIRT2はP/CAFとタンパク質同士で結合→脱アセチルによるP/CAF不安定化→MDM安定化でp53発現を抑制していた。SIRT2がp53蛋白安定性を制御する機序については、日本癌学会発表で報告し、さらに論文として報告した。これまでの研究でp53の代表的標的遺伝子であるp21が微小管阻害剤処理でM期停止した細胞の細胞死を抑制するという、制癌においては負の側面を見出した。この場合のp21の作用機序は不明であり、従来想定されていたCDK1阻害ではない。このことより、SIRT2はPSDだけでなく、p21を介してM期停止中の細胞死を制御していることが明らかになった。今後、諸兄姉によって、SIRT2が標的とするMycおよびオートファジー関連分子や微小核形成に着目したPSDの研究の進展が期待される。

Spindle チェックポイントは, all てのchromosome が spindle と正しくcombination するまでdistribution されないようM phase stop させるsurveillance mechanism である. Spindle's target anti-cancer agent (microtubule-blocking agent) and its action mechanism, spindle The body is active and the cell death is induced. Death in Mitosis (Death in Mitosis; DiM below) is the 2nd period.しかしM phase is stopped and the spindle is broken and the M phase is stopped after a certain period of time. DiM's dead cells, chromosome distribution, G1 phase, and tetraploidization. Post-Slippage Death (Post-Slippage Death; PSD below).この二つの Cell death が spindle を Target とするAnti-cancer agent のsensitivity を Left and right する.この2つのCell Deathについて、我々はSIRT2が关わることを见出していた. This study explains the function of SIRT2, the downflow of SIRT2, the path of p53-p21, the path of Myc・オートファジー経, and the formation of micronucleus. SIRT2はP/CAFを开してP53-p21の経路をcontrolしていた. p53のユビキチンzyme MDM2に対するユビキチンzymeの一つにP/CAFがある. SIRT2 is a homogeneous combination of P/CAF → Destabilization of P/CAF → Stabilization of MDM stabilization of p53. The stability of SIRT2 p53 protein is controlled by the mechanism, the Japanese Cancer Society's report is published, and the paper is reported by the Japanese Cancer Society.これまでのResearchでp53のThe representative target remains であるp21がMicrotube inhibitor treatmentでM The cell death in the period is stopped, the cell death is suppressed, and the cancer prevention is suppressed. The negative side is seen. The mechanism of action of p21 in this situation is unknown, and the scenario is that CDK1 blocks it.このことより, SIRT2 はPSD だけでなく, p21 してM phase stopped のcell death をcontrol していることが明らかになった. From now on, we are looking forward to the progress of our research on micronucleation of molecules related to SIRT2 and SIRT2's target, Myctronics.

项目成果

基底オートファジーがM期停止からの細胞死を制御する機構

基础自噬控制 M 期停滞细胞死亡的机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 加藤 芙美乃;李 艶澤;井上 敏昭
• 通讯作者: 井上 敏昭

生細胞で骨分化をモニタリングできるヒト間葉系幹細胞株の樹立

建立可监测活细胞成骨分化的人类间充质干细胞系

• 发表时间: 2019
• 作者: 奈良井 節;綿世 諒平;古倉 健嗣;井上 敏昭;田村 隆行;小谷 勇
• 通讯作者: 小谷 勇

鳥取大学医学部生命科学科ゲノム医工学分野ホームページ

鸟取大学医学院生命科学系基因组医学工学部主页

Production of a Human Cell line with a Plant Chromosome

具有植物染色体的人类细胞系的产生

• 发表时间: 2018
• 期刊: Methods Mol Biol
• 作者: Wada N;Kazuki Y;Kazuki K;Inoue T;Fukui K;Oshimura M
• 通讯作者: Oshimura M

骨分化の新規ハイスループットスクリーニング系樹立の試み

尝试建立新型成骨分化高通量筛选体系

• 发表时间: 2018
• 作者: 奈良井 節;綿世 諒平;加藤 基伸;井上 敏昭;古倉 健嗣;小谷 勇;押村 光雄
• 通讯作者: 押村 光雄