Mechanism of cell death in tetraploid cells generated from mitotic slippage

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紡錘体チェックポイントは、全ての染色体が紡錘体と正しく結合するまで分配されないようM期停止させる監視機構である。紡錘体を標的とする抗癌剤(微小管阻害剤)としての作用機序は、紡錘体チェックポイントを発動させ、二つの細胞死を誘導することにある。二つはM期停止中のアポトーシス(Death in Mitosis ; 以下DiM)である。しかしM期停止は永続せず、紡錘体が破壊されたままでも一定時間後にM期停止は終了し、DiMで死ななかった細胞は、染色体分配されないままG1期ヘスリップし、四倍体化する。このとき一部の細胞で第二の細胞死(Post-Slippage Death ; 以下PSD)が起きる。この二つの細胞死が紡錘体を標的とする抗癌剤の感受性を左右する。この2つの細胞死について、我々はSIRT2が関わることを見出していた。本研究では、その機能解明を進め、SIRT2の下流として、p53-p21経路、Myc・オートファジー経路、微小核形成を見出した。SIRT2はP/CAFを介してP53-p21の経路を制御していた。p53のユビキチン化酵素MDM2に対するユビキチン化酵素の一つにP/CAFがある。SIRT2はP/CAFとタンパク質同士で結合→脱アセチルによるP/CAF不安定化→MDM安定化でp53発現を抑制していた。SIRT2がp53蛋白安定性を制御する機序については、日本癌学会発表で報告し、さらに論文として報告した。これまでの研究でp53の代表的標的遺伝子であるp21が微小管阻害剤処理でM期停止した細胞の細胞死を抑制するという、制癌においては負の側面を見出した。この場合のp21の作用機序は不明であり、従来想定されていたCDK1阻害ではない。このことより、SIRT2はPSDだけでなく、p21を介してM期停止中の細胞死を制御していることが明らかになった。今後、諸兄姉によって、SIRT2が標的とするMycおよびオートファジー関連分子や微小核形成に着目したPSDの研究の進展が期待される。