心臓線維芽細胞におけるドキソルビシンの心毒性メカニズムの解析

阿霉素对心脏成纤维细胞的心脏毒性机制分析

基本信息

批准号：
22K06928
负责人：
梅村将就
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06928/
关键词：
心臓線維芽細胞ドキソルビシン Orai1 心毒性 p53 p21 心臓線維化

项目摘要

我々は先行研究により、ドキソルビシン(DOX)が持つ心毒性により引き起こされる心臓機能障害に、カルシウム(Ca2+)シグナル、とりわけストア作動性Ca2+流入機構 (Store-operated calcium entry：SOCE)が介している可能性を見出した。そのため、本研究では心臓線維芽細胞において、ドキソルビシンが持つ心毒性のCa2+を介した新たな機序を解明し、ドキソルビシンを起因とする心不全の診断・治療に役立てることを目的とする。アントラサイクリン系抗癌剤の1つであるドキソルビシンは、現在の化学療法レジメンにおいて非常に重要であるが、不可逆的な心機能障害を起こすリスクが問題視されている。ドキソルビシンによる心不全は、一度発症するとその予後は非常に不良であるにも関わらず、未だ治療法が確立していない。過去に様々な研究が報告されてきたが、これらの多くは心筋細胞への影響に関する研究であり、心臓線維芽細胞の関与や機序については未だ解明されていないことが多い。心臓線維芽細胞は、心筋細胞と同様に心臓組織を構成する細胞の1つであり、細胞外マトリックスの維持、および成長因子やサイトカインの合成に関して重要な役割を担う。申請者らは早くから、ドキソルビシンが持つ心毒性に着目し、その機序について研究してきた。我々の検討により、心臓線維芽細胞においてドキソルビシンの刺激により増加したp53やp21の蛋白発現がSOCE阻害薬であるYM-58483により、有意に減弱することが分かった。また、SOCEに大きく関わるCa2+チャネルの1つであるOrai1をノックダウンすることでも同様の結果が得られた。このことにより心臓線維芽細胞においてOrai1がドキソルビシンの心毒性に大きく関わっていることを発見した。

在先前的研究中，我们发现由阿霉素（DOX）的心脏毒性引起的心脏功能障碍可能是由钙（CA2+）信号介导的，尤其是商店操作的钙进入（SOCE）。因此，这项研究旨在阐明阿霉素成纤维细胞中新型心脏毒性Ca2+介导的机制，并有助于帮助诊断和治疗由阿霉素引起的心力衰竭。阿京霉素是蒽环类药物抗癌药之一，在当前的化学疗法方案中极为重要，但是不可逆转的心脏功能障碍的风险被认为是令人担忧的。尽管一旦开发的阿霉素引起的心力衰竭的预后尚未确定，但尚未建立治疗。过去曾报道过各种研究，但是其中许多是关于对心肌细胞影响的研究，并且尚未阐明心脏成纤维细胞的参与和机理。心脏成纤维细胞是构成心脏组织（如心肌细胞）的细胞之一，在维持细胞外基质和生长因子和细胞因子的合成中起着重要作用。早期，申请人就专注于阿霉素的心脏毒性，并研究了其机制。我们的研究表明，SOCE抑制剂YM-58483显着减弱了心脏成纤维细胞中阿霉素的p53和p21蛋白表达增加。也通过击倒Orai1（在SOCE中涉及的CA2+通道之一）获得了类似的结果。这表明ORAI1与心脏成纤维细胞中阿霉素的心脏毒性很大。