心臓線維芽細胞におけるドキソルビシンの心毒性メカニズムの解析

阿霉素对心脏成纤维细胞的心脏毒性机制分析

• 批准号: 22K06928
• 负责人: 梅村 将就
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06928/
• 关键词: 心臓線維芽細胞; ドキソルビシン; Orai1; 心毒性; p53; p21; 心臓線維化

我々は先行研究により、ドキソルビシン(DOX)が持つ心毒性により引き起こされる心臓機能障害に、カルシウム(Ca2+)シグナル、とりわけストア作動性Ca2+流入機構 (Store-operated calcium entry：SOCE)が介している可能性を見出した。そのため、本研究では心臓線維芽細胞において、ドキソルビシンが持つ心毒性のCa2+を介した新たな機序を解明し、ドキソルビシンを起因とする心不全の診断・治療に役立てることを目的とする。アントラサイクリン系抗癌剤の1つであるドキソルビシンは、現在の化学療法レジメンにおいて非常に重要であるが、不可逆的な心機能障害を起こすリスクが問題視されている。ドキソルビシンによる心不全は、一度発症するとその予後は非常に不良であるにも関わらず、未だ治療法が確立していない。過去に様々な研究が報告されてきたが、これらの多くは心筋細胞への影響に関する研究であり、心臓線維芽細胞の関与や機序については未だ解明されていないことが多い。心臓線維芽細胞は、心筋細胞と同様に心臓組織を構成する細胞の1つであり、細胞外マトリックスの維持、および成長因子やサイトカインの合成に関して重要な役割を担う。申請者らは早くから、ドキソルビシンが持つ心毒性に着目し、その機序について研究してきた。我々の検討により、心臓線維芽細胞においてドキソルビシンの刺激により増加したp53やp21の蛋白発現がSOCE阻害薬であるYM-58483により、有意に減弱することが分かった。また、SOCEに大きく関わるCa2+チャネルの1つであるOrai1をノックダウンすることでも同様の結果が得られた。このことにより心臓線維芽細胞においてOrai1がドキソルビシンの心毒性に大きく関わっていることを発見した。

I 々 は leading research に よ り, ド キ ソ ル ビ シ ン (DOX) が hold つ heart toxicity に よ り lead き up こ さ れ る heart viscera function handicap of に, カ ル シ ウ ム (Ca2 +) シ グ ナ ル, と り わ け ス ト ア actuation sex Ca2 + inflow institutions (Store - operated calcium entry: SOCE)が then て て る る possibility を shows that た た. そ の た め, this study で は heart viscera line d bud cells に お い て, ド キ ソ ル ビ シ ン が hold つ heart toxicity の Ca2 + を interface し た new た な machine sequence を interpret し, ド キ ソ ル ビ シ ン を cause と す る heart insufficiency の diagnosis, treatment に servants made て る こ と を purpose と す る. ア ン ト ラ サ イ ク リ ン department anti-cancer tonic の 1 つ で あ る ド キ ソ ル ビ シ ン は, now の chemotherapy レ ジ メ ン に お い て very important で に あ る が and irreversible な heart function handicap of を up こ す リ ス ク が problem regards さ れ て い る. ド キ ソ ル ビ シ ン に よ る heart insufficiency は, once 発 す る と そ の to は after the very bad に で あ る に も masato わ ら ず, not だ therapy が establish し て い な い. The past に others 々 な study が report さ れ て き た が, こ れ ら の more く は heart muscle cells へ の influence に masato す る research で あ り の is crucial, the heart line d bud cells with や masato machine sequence に つ い て は not だ interpret さ れ て い な い こ と が い more. Heart viscera と line d は bud cells, heart muscle cells with others in crucial に heart tissue を す る cells の 1 つ で あ り, extracellular マ ト リ ッ ク ス の maintain, お よ び growth factor や サ イ ト カ イ ン の synthetic に masato し て important cut を bear う な battle. Early applicants ら は く か ら, ド キ ソ ル ビ シ ン が hold つ heart toxicity に し, そ の machine sequence に つ い て research し て き た. I 々 の beg に 検 よ り is crucial, the heart line d bud cells に お い て ド キ ソ ル ビ シ ン の stimulus に よ り raised plus し た p53 や p21 protein の 発 now が SOCE resistance against 薬 で あ る YM - 58483 に よ り, intentionally weakened に す る こ と が points か っ た. Big ま た, SOCE に き く masato わ る Ca2 + チ ャ ネ ル の 1 つ で あ る Orai1 を ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と で も with others in the result of の が ら れ た. Crucial こ の こ と に よ り heart line d bud cells に お い て Orai1 が ド キ ソ ル ビ シ ン の heart toxicity に big き く masato わ っ て い る こ と を 発 see し た.

项目成果

Heated Tobacco Products (HTPs) Promotes Cell Proliferation in Human Oral Cancer Cells

加热烟草制品 (HTP) 促进人类口腔癌细胞的增殖

• 发表时间: 2023
• 作者: 長尾 景充;梅村 将就;髙安笙太;鈴木 文菜;水野 雄斗;石川 聡一郎;中鍛治 里奈;永迫 茜;堀之内孝広;山本哲哉;石川義弘
• 通讯作者: 石川義弘

がん治療システム

癌症治疗系统

• 发表时间: 2022

EP4 promoted cell migration via mitochondrial biogenesis in oral cancer cells

EP4通过口腔癌细胞中的线粒体生物发生促进细胞迁移

• 发表时间: 2023
• 作者: 石川 聡一郎;梅村 将就;中鍛治 里奈;永迫 茜;長尾 景充;水野 雄斗;大澤 昂平;來生 知;光藤 健司;石川 義弘
• 通讯作者: 石川 義弘

IFN-γ regulates PD-L1 transcription via PYK2 in melanoma

IFN-γ 通过 PYK2 在黑色素瘤中调节 PD-L1 转录

• 发表时间: 2023
• 作者: 鈴木 文菜;水野 雄斗;梅村 将就;永迫 茜;中鍛治里奈;長尾景充;石川 聡一郎;石川 義弘
• 通讯作者: 石川 義弘

がん治療装置及びがん治療装置の制御方法

癌症治疗装置及癌症治疗装置的控制方法

• 发表时间: 2023