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心臓線維芽細胞におけるドキソルビシンの心毒性メカニズムの解析

阿霉素对心脏成纤维细胞的心脏毒性机制分析

基本信息

批准号：
22K06928
负责人：
梅村将就
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06928/
关键词：
心臓線維芽細胞ドキソルビシン Orai1 心毒性 p53 p21 心臓線維化

项目摘要

我々は先行研究により、ドキソルビシン(DOX)が持つ心毒性により引き起こされる心臓機能障害に、カルシウム(Ca2+)シグナル、とりわけストア作動性Ca2+流入機構 (Store-operated calcium entry：SOCE)が介している可能性を見出した。そのため、本研究では心臓線維芽細胞において、ドキソルビシンが持つ心毒性のCa2+を介した新たな機序を解明し、ドキソルビシンを起因とする心不全の診断・治療に役立てることを目的とする。アントラサイクリン系抗癌剤の1つであるドキソルビシンは、現在の化学療法レジメンにおいて非常に重要であるが、不可逆的な心機能障害を起こすリスクが問題視されている。ドキソルビシンによる心不全は、一度発症するとその予後は非常に不良であるにも関わらず、未だ治療法が確立していない。過去に様々な研究が報告されてきたが、これらの多くは心筋細胞への影響に関する研究であり、心臓線維芽細胞の関与や機序については未だ解明されていないことが多い。心臓線維芽細胞は、心筋細胞と同様に心臓組織を構成する細胞の1つであり、細胞外マトリックスの維持、および成長因子やサイトカインの合成に関して重要な役割を担う。申請者らは早くから、ドキソルビシンが持つ心毒性に着目し、その機序について研究してきた。我々の検討により、心臓線維芽細胞においてドキソルビシンの刺激により増加したp53やp21の蛋白発現がSOCE阻害薬であるYM-58483により、有意に減弱することが分かった。また、SOCEに大きく関わるCa2+チャネルの1つであるOrai1をノックダウンすることでも同様の結果が得られた。このことにより心臓線維芽細胞においてOrai1がドキソルビシンの心毒性に大きく関わっていることを発見した。

In this paper, we first studied the possibility of the existence of Store-operated calcium entry (SOCE) in the cardiac dysfunction caused by DOX (dox). The purpose of this study is to investigate the mechanism of Ca2 +-mediated cardiotoxicity in the development of cardiovascular disease, and to explore the causes, diagnosis and treatment of cardiac insufficiency. It is very important for anti-cancer agents to develop irreversible cardiac dysfunction. The heart is incomplete, the symptoms are severe, and the treatment is not established. Previous studies have reported on the effects of cardiac muscle cells on the development of cardiac muscle cells. Heart cells and tendon cells are the same as heart tissue. They are responsible for the maintenance of extracellular growth factors and the synthesis of growth factors. The applicant shall not be liable for any damage caused by the failure to comply with the provisions of this Law. In our investigation, we found that the expression of p53 and p21 protein in cultured cells was increased due to the stimulation of SOCE by YM-58483, which was intentionally attenuated. The results of this study are as follows: 1. At this time, it has been discovered that Orai1 is a major factor in the cardiotoxicity of doxorubicin in cardiac fibroblast cells.