Design of beta- and eta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease

用于治疗阿尔茨海默病的 β 和 eta 分泌酶抑制剂的设计

• 批准号: 18K06562
• 负责人: 浜田 芳男
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Konan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K06562/
• 关键词: セクレターぜ阻害剤; アミロイドベータ; アルツハイマー病; Aイーターペプチド; η-セクレターゼ; β-セクレターゼ; 有機合成; アミロイドβ; 酵素阻害剤; セクレターゼ

日本は急速な高齢化によるアルツハイマー病(AD)患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。AD発症の原因物質であるとされているアミロイド β(Aβ)を標的とした治験薬は、脳内のAβ濃度を下げることには成功しているが、顕著な認知機能の改善は見られない。そこで、すでに本研究者が開発しているβ-セクレターゼ阻害剤を基に臨床応用な化合物、および第三のセクレターゼ経路であるη-セクレターゼに着目して、η-セクレターゼ阻害剤の両方の阻害剤 をを設計・開発することを目標とした。η-セクレターゼはβ-セクレターゼ阻害剤存在下でAβより神経毒性が高いAηペプチドを産生させることが分かっており、両セクレターゼの阻害剤により効率的にADの進行を抑制することが期待される。本研究代表者はβ-セクレターゼ(BACE1)阻害剤に関しては、すでに強力 な化合物の開発に成功しており、富士フイルム和光純薬(株)から研究用試薬として発売している。さらにトリペプチド相当の低分子の阻害剤の開発にも成功しており、本合成基質を使って低分子で比較的強力あ阻害剤ペプチドを見出した。η-セクレターゼ阻害剤を設計・合成し た。Mt5-MMPはコラーゲンなど多くの基質を認識しており、既に比較的強力な阻害ペプチドを見出しているが、さらなる実用的なη-セクレターゼ阻害剤を得るためにはさらなるドラッグデザインが必要であると思われる。

Japan は な rapidly high 齢 に よ る ア ル ツ ハ イ マ の ー disease (AD) patients rights and は national の base plate を 揺 る が す social problems と な っ て い る. AD の 発 disease causes material で あ る と さ れ て い る ア ミ ロ イ ド beta (A beta) を mark と し た cure 験 薬 は, 脳 の under A beta concentration を げ る こ と に は successful し て い る が, 顕 の な cognitive mechanism to improve は see ら れ な い. そ こ で, す で に this researchers が open 発 し て い る beta セ ク レ タ ー ゼ resistance against tonic を base に clinical 応 な compounds, お よ び third の セ ク レ タ ー ゼ 経 road で あ る eta - セ ク レ タ ー ゼ に with mesh し て, eta - セ ク レ タ ー ゼ resistance against tonic の struck party の resistance against tonic を を design, open 発 す る こ と を target と し た. Eta - セ ク レ タ ー ゼ は beta セ ク レ タ ー ゼ resistance against tonic で in the presence of A beta よ り god 経 high toxicity が い A eta ペ プ チ ド を produce さ せ る こ と が points か っ て お り, struck セ ク レ タ ー ゼ の resistance against tonic に よ り sharper rate に AD の is を inhibit す る こ と が expect さ れ る. This study represent は beta セ ク レ タ ー ゼ (BACE1) resistance against tonic に masato し て は, す で に powerful な compound の open 発 に successful し て お り, Fuji, フ イ ル ム and optical pure 薬 (strains) か ら research by trial 薬 と し て 発 売 し て い る. さ ら に ト リ ペ プ チ ド quite の low molecular の resistance against tonic の open 発 に も successful し て お り, this synthetic substrate を っ て low molecular で more powerful あ resistance against tonic ペ プ チ ド を shows し た. η-セ レタ レタ ゼ ゼ inhibitor を design · synthesis た た. Mt5 MMP - は コ ラ ー ゲ ン な ど more く の matrix を know し て お り, both に more powerful な resistance against ペ プ チ ド を shows し て い る が, さ ら な る be used な eta - セ ク レ タ ー ゼ hindered harm tonic を る た め に は さ ら な る ド ラ ッ グ デ ザ イ ン が necessary で あ る と think わ れ る.

项目成果

A Series of Quinine Prodrugs as Anti-malaria Treatment.

一系列奎宁前药作为抗疟疾治疗。

• 发表时间: 2019
• 作者: Yoshio Hamada;Kenji Usui
• 通讯作者: Kenji Usui

皮膚安全性・有用性評価法

皮肤安全性和有用性评价方法

• 发表时间: 2018
• 作者: 臼井健二;宮崎洋;南野裕槻;濵田芳男;山下邦彦
• 通讯作者: 山下邦彦

本研究代表者のホームページ

首席研究员的主页

ACS Medicinal Chemistry Lettersの表紙絵に採用される。

被选为 ACS 药物化学快报的封面艺术。

Novel HIV-1 protease inhibitor prodrugs using a degradation reaction of N-amidino-peptides

利用 N-脒基肽降解反应的新型 HIV-1 蛋白酶抑制剂前药

• 发表时间: 2018
• 作者: Yoshio Hamada;Kenji Usui
• 通讯作者: Kenji Usui