Design of beta- and eta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease

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日本は急速な高齢化によるアルツハイマー病(AD)患者の増加は国家の基盤を揺るがす社会問題となっている。AD発症の原因物質であるとされているアミロイド β(Aβ)を標的とした治験薬は、脳内のAβ濃度を下げることには成功しているが、顕著な認知機能の改善は見られない。そこで、すでに本研究者が開発しているβ-セクレターゼ阻害剤を基に臨床応用な化合物、および第三のセクレターゼ経路であるη-セクレターゼに着目して、η-セクレターゼ阻害剤の両方の阻害剤 をを設計・開発することを目標とした。η-セクレターゼはβ-セクレターゼ阻害剤存在下でAβより神経毒性が高いAηペプチドを産生させることが分かっており、両セクレターゼの阻害剤により効率的にADの進行を抑制することが期待される。本研究代表者はβ-セクレターゼ(BACE1)阻害剤に関しては、すでに強力 な化合物の開発に成功しており、富士フイルム和光純薬(株)から研究用試薬として発売している。さらにトリペプチド相当の低分子の阻害剤の開発にも成功しており、本合成基質を使って低分子で比較的強力あ阻害剤ペプチドを見出した。η-セクレターゼ阻害剤を設計・合成し た。Mt5-MMPはコラーゲンなど多くの基質を認識しており、既に比較的強力な阻害ペプチドを見出しているが、さらなる実用的なη-セクレターゼ阻害剤を得るためにはさらなるドラッグデザインが必要であると思われる。