Mechanisms of ATP-release in Cancer Cells

癌细胞中 ATP 释放的机制

• 批准号: 18K06851
• 负责人: 古家 喜四夫
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K06851/
• 关键词: ATP放出; ルミネッセンスイメージング; がん微小環境; 乳がん細胞; 低張刺激; S1P; VRAC; LRRC8; LRRC8A; DCPIB; アデノシン; 容積感受性塩素イオンチャネル; 発光イメージング

がんは自らの周りに生存を維持するための微小環境を構築しており、そこにはATPが高濃度で存在する。このATPの大きな役割は分解によりアデノシンを生成、高濃度に維持することにより、がんに対する免疫攻撃を抑制することである。しかしがん微小環境においてATPが高濃度に維持されるメカニズムは分かっていない。本研究は、私たちの開発したATPリアルタイムイメージング法を用いて見出すことのできたがん細胞特異的なATP放出現象の機序と役割を明らかにし、がんにおけるATPシグナリングを解明することを目的としている。これまでに、低張刺激によって未分化の細胞株特異的に散漫的持続的なATP放出がみられ、それが容量調節性Cl-チャネル(VRAC)の阻害剤であるDCPIBでのみ阻害され、VRACの必須サブユニットであるLRRC8Aのノックダウン細胞において抑制されることからVRACの関与を確証した。このATP放出は低張刺激だけではなくがん微小環境にも多く存在する炎症性物質Sphingosine-1-Phosphate (S1P)で細胞容積変化を伴わずに活性化され、LRRC8Aのノックダウン細胞では抑制されることや乳がん細胞ではS1P受容体が多く発現していることなどからがん微小環境のATP放出に関してS1Pが重要な働きをしていることを示唆した。さらに今年度、メカノ受容チャネルとして知られているPiezo1も同様にVRACを介したATP放出に関与していることを示唆するデータを得た。すなわちPiezo1の活性化剤であるYoda1によってATP放出が誘起されたが、そのATP放出は阻害剤であるGsMTX4によって阻害され、またLRRC8Aノックダウン細胞において抑制された。

The existence of ATP in the microenvironment is not only a matter of survival, but also of high concentration. The ATP is decomposed and maintained at high concentrations. High ATP concentrations are maintained in micro-environments. This study aims to clarify the mechanism of ATP release from cells by using the ATP release method. This is due to hypotonic stimulation of undifferentiated cell line-specific, unregulated ATP release and inhibition of capacity-regulated Cl-generation (VRAC) by DCPIB. The inhibition of VRAC by LRC8A in undifferentiated cells is confirmed. This ATP release was stimulated by hypotonic stimulation, and Sphingosine-1-Phosphate (S1P), an inflammatory substance, was activated and inhibited in LRC8A cells, and S1P receptors were activated and inhibited in breast cells. This year's event is called "Piezo 1," and the event is called "Piezo 1," which is called "Piezo1," and the event is called "Piezo1," which is called "Piezo1," and "Piezo 1," which is called "Piezo 1," Piezo 1,"which is called" Piezo 1 The activation of Piezo1 is induced by ATP release, and the inhibition of ATP release is inhibited by GsMTX4.

项目成果

Inflation of ex-vivo Rat Lung in Negative Pressure Chamber Induced ATP Release in Alveoli and Surrounding Blood Capillary

负压室中离体大鼠肺的充气诱导肺泡和周围毛细血管中的 ATP 释放

• 发表时间: 2020
• 期刊: J Physiol Sci
• 影响因子: 2.3
• 作者: Furuya K;Tan J;Grygorczyk R;Sokabe M
• 通讯作者: Sokabe M

フィンゴシン-1-フォスフェートは未分化乳腺上皮株細胞において容積感受性アニオンチャネルを介したATP放出を引き起こす

Fingosine-1-磷酸导致 ATP 通过未分化乳腺上皮细胞中的体积敏感阴离子通道释放。

• 发表时间: 2021
• 作者: 古家 喜四夫;高橋 優子;平田 宏聡;小林 剛;曽我部 正博
• 通讯作者: 曽我部 正博

Mechanosensitive ATP release in the lungs: New insights from real-time luminescence imaging studies.

• DOI: 10.1016/bs.ctm.2019.02.001
• 发表时间: 2019
• 期刊: Current topics in membranes
• 作者: R. Grygorczyk;F. Boudreault;Ju Jing Tan;O. Ponomarchuk;M. Sokabe;K. Furuya

容量感受性陰イオンチャネル(VRAC)を介した未分化乳腺上皮細胞におけるATP放出

未分化乳腺上皮细胞通过体积敏感阴离子通道 (VRAC) 释放 ATP

• 发表时间: 2021
• 作者: 古家 喜四夫;高橋 優子;平田 宏聡;小林 剛;曽我部 正博
• 通讯作者: 曽我部 正博

陰圧チェンバーを用いたラット摘出肺の膨張刺激は肺腺胞内および周りの毛細血管にATP放出を引き起こす

使用负压室对离体大鼠肺部进行充气刺激，导致肺泡内和周围的毛细血管中 ATP 释放。

• 发表时间: 2020
• 作者: 古家喜四夫、Ju Jing Tan;Ryszard Grygorczyk、曽我部正博
• 通讯作者: Ryszard Grygorczyk、曽我部正博