Mechanisms of ATP-release in Cancer Cells

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がんは自らの周りに生存を維持するための微小環境を構築しており、そこにはATPが高濃度で存在する。このATPの大きな役割は分解によりアデノシンを生成、高濃度に維持することにより、がんに対する免疫攻撃を抑制することである。しかしがん微小環境においてATPが高濃度に維持されるメカニズムは分かっていない。本研究は、私たちの開発したATPリアルタイムイメージング法を用いて見出すことのできたがん細胞特異的なATP放出現象の機序と役割を明らかにし、がんにおけるATPシグナリングを解明することを目的としている。これまでに、低張刺激によって未分化の細胞株特異的に散漫的持続的なATP放出がみられ、それが容量調節性Cl-チャネル(VRAC)の阻害剤であるDCPIBでのみ阻害され、VRACの必須サブユニットであるLRRC8Aのノックダウン細胞において抑制されることからVRACの関与を確証した。このATP放出は低張刺激だけではなくがん微小環境にも多く存在する炎症性物質Sphingosine-1-Phosphate (S1P)で細胞容積変化を伴わずに活性化され、LRRC8Aのノックダウン細胞では抑制されることや乳がん細胞ではS1P受容体が多く発現していることなどからがん微小環境のATP放出に関してS1Pが重要な働きをしていることを示唆した。さらに今年度、メカノ受容チャネルとして知られているPiezo1も同様にVRACを介したATP放出に関与していることを示唆するデータを得た。すなわちPiezo1の活性化剤であるYoda1によってATP放出が誘起されたが、そのATP放出は阻害剤であるGsMTX4によって阻害され、またLRRC8Aノックダウン細胞において抑制された。