難治性感染症の再燃と蔓延を阻止する治療戦略の開発とビッグデータ解析

制定治疗策略和大数据分析，防止疑难传染病复发和蔓延

• 批准号: 18K08448
• 负责人: 片山 由紀
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08448/
• 关键词: MRSA; TOF-MS; Vancomycin; VISA; slow-VISA; hetero-VISA; 黄色ブドウ球菌; 薬剤耐性; 病原性

本研究は、全ての疾病に関わる人類の脅威“難治性感染症”の克服を目的とする。菌血症や院内感染の起因菌第一位の「難治性MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）感染症」は人類の脅威である。近年、第一選択薬のバンコマイシン（VCM）化学療法も奏功しない感染症再燃の症例が多数報告され、とくに造血器疾患をもつ易感染患者の場合は、敗血症や心内膜炎等による致死率が高い。しかし多数の症例報告数に比べ、その患者からほとんどVCM耐性菌は検出されず問題となっていた。そこで我々は、 VCM耐性菌の検出法を改良し検討した結果、世界で初めて１）新規表現型の「slow-VISA（バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌）」を見いだし、２）それがMRSA感染症再燃機構に関与していることをin vitro条件下で証明した。３）slow-VISA は増殖が遅く72 時間以降に生育してくるがsmall colony variant とは異なる性質をもち、４）既存のVISA の耐性化機構と異なることがSNPs 、トランスクリプトームやメタボローム解析より示唆された（緊縮応答の違い）。５）さらに、臨床分離MRSA 株からslow-VISA を検出するため、slow-VISAの検出方法を確立した（特許申請中）。６）確立したslow-VISA 検出法により国内18施設における血液培養由来MRSA958株を調査したところ、現段階で 215株中45 株がslow-VISA と判定された。以上より、既存の世界基準の方法(CLSI) では、MIC を48時間で判定するためVISA の検出数が少なく、増殖の遅い薬剤耐性菌を検出できなかったことが示唆された。７）臨床データと相関性を検討したところ、slow-VISA を検出した菌血症患者の死亡率と相関していた。現在、菌血症患者のslow-VISA の追跡調査を実施している。

This study aims to overcome the threat of "refractory infections" in humans related to all diseases. Bacteremia and nosocomial infection caused by the first "refractory MRSA (MRSA) infection" and the threat to humans. In recent years, the number of cases of reinfection of infectious diseases reported by the first choice of drug therapy (VCM) has increased, and the mortality rate has increased in cases where patients are susceptible to infection due to hematopoietic disorders, hematomas, endocarditis, etc. The number of reported cases is higher than that of patients and VCM resistant bacteria. The results of the investigation and improvement of the method for detecting VCM-resistant bacteria are the first in the world. 1) The new phenotype of "slow-VISA (VANCOIMASSIN intermediate resistant yellow fungus)" has been seen. 2) The relationship between MRSA infection re-emergence institutions and this has been proved in vitro conditions. 3) slow-VISA propagation is 72 years old, the fertility is 72 years old, the small colony variant is 72 years old, the nature is 72 years old, 4) the tolerance mechanism of existing VISA is 72 years old, the SNPs are 72 years 5) Establishment of slow-VISA detection method for MRSA clinical isolates (license application under way) 6) Establishment of slow-VISA assay: 958 MRSA strains were investigated in blood culture from 18 domestic facilities, and 45 MRSA strains from 215 in current stage were determined by slow-VISA assay. The above, existing world standard method (CLSI), MIC, 48 time to determine the number of VISA detection, breeding, resistance to bacteria detection, and so on. 7) Clinical correlation and mortality of bacteremia patients Currently, the slow-VISA tracking survey of bacteremia patients has been carried out.

项目成果

Rapid and easy detection of low-level resistance to vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0194212
• 发表时间: 2018
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Asakura K;Azechi T;Sasano H;Matsui H;Hanaki H;Miyazaki M;Takata T;Sekine M;Takaku T;Ochiai T;Komatsu N;Shibayama K;Katayama Y;Yahara K
• 通讯作者: Yahara K

「MAIDI-TOF MSデータを用いたバンコマイシン低感受性 MRSA株の自動判別」

“使用 MAIDI-TOF MS 数据自动识别万古霉素低敏感性 MRSA 菌株”

• 发表时间: 2018
• 作者: 朝倉弘太;片山由紀;畦地拓哉;宮崎元康;笹野央;松井秀仁;高田徹;花木秀明;矢原耕史。
• 通讯作者: 矢原耕史。

血液培養液由来slow-growth vancomycin non-susceptible S.aureusのバンコマイシン耐性化機構について。

血培养来源的缓慢生长的万古霉素不敏感金黄色葡萄球菌的万古霉素耐药机制。

• 发表时间: 2018
• 作者: ○片山由紀;畦地拓哉;宮崎元康;矢原耕史;鈴木仁人;仲村佳彦;松井秀仁;朝倉 弘太;笹野央;高田徹;柴山恵吾;花木秀明
• 通讯作者: 花木秀明

ダプトマイシン治療後に再燃したslow-VISA感染症の解析

达托霉素治疗后复发的慢-VISA感染分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 畦地拓哉;片山由紀;宮崎元康;矢原耕史;鈴木仁人;松井秀仁;岡村圭祐;仲村佳彦;小宮ゆきえ;浦田秀則;笹野央;朝倉弘太;山口哲央;柴山恵吾;花木秀明;高田徹
• 通讯作者: 高田徹