脳機能改善効果を有する食品成分の作用機構に関する基盤研究

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柑橘類果皮成分ノビレチンは、アルツハイマー病（AD）モデル動物の記憶障害を改善し、脳内アミロイドβ（Aβ）沈着を減少させる。またノビレチンは、cAMP加水分解酵素の活性を抑制しPKA/ERK/CREB細胞内シグナル伝達を増強させてCRE依存性転写を亢進する。申請者はこれまでに、ノビレチンの抗AD作用機序を解明する中で、Aβ分解酵素ネプリライシンの発現及び酵素活性を亢進し、ヒト神経細胞で過剰産生されたAβを減少させることを発見した。しかし、ネプリライシンはCRE配列を持たない。そこで本研究では、ノビレチンによるAβ分解促進作用ついての薬理学的解析を行った。本研究では、AD病態を反映したin vitro系として、過剰にAβを産生するAD患者由来iPS細胞を分化させ、ADモデル神経細胞として用いた。ノビレチンと共に細胞内シグナル因子阻害剤でADモデル神経細胞を処理し発現解析を行った結果、PKA、ERK及びEpac阻害剤によりネプリライシン遺伝子発現が顕著に抑制された。一方、神経ペプチドであるソマトスタチンは、ネプリライシン発現を増加させることが知られている。ソマトスタチンはそのプロモーター領域にCRE配列を有することから、ノビレチンがソマトスタチンの発現を増加させ、ネプリライシン発現亢進へ作用すると考え、さらなる検証を行った。その結果、ADモデル神経細胞において、ノビレチンがソマトスタチンの遺伝子発現を増加させ、その作用はPKA、Epac及びERK阻害剤で抑制された。さらにノビレチンとソマトスタチン受容体阻害剤でADモデル神経細胞を共処理すると、ネプリライシンの発現上昇が抑制されることが示された。以上のことから、ノビレチンはcAMP/PKA/Epac/ERK/CRE経路を介してソマトスタチン発現を増加させ、ネプリライシン発現を上昇させてAβの分解を促進することが明らかになった。