Low Km ADH1およびHigh Km ADH3とアルコール性臓器障害

本年度は，アルコール(Alc)代謝の鍵酵素であるAlcohol Dehydrogenase class I (ADH1)およびAlcに高いKmを持つAlcohol Dehydrogenase class III (ADH3)が共に肝の次に腎に多く分布していることに着目し，8週齢の野生型マウス(WT)，ADH1ノックアウトマウス(ADH1KO)，ADH3ノックアウトマウス(ADH3KO)に水(C群)あるいは10% Alc (E群)を１か月投与させた上で26.8％の高濃度のAlcを腹腔内投与し，慢性Alc下での急性アルコール負荷時の腎障害を形態学的に検討した。WTではC群E群共に，近位尿細管内部及び糸球体内部に好中球浸潤を認めた。ADH1KO(C群)では著明な病変を認めなかったのに対し，ADH1KO(E群)では糸球体凝縮像，糸球体への好中球浸潤，近位尿細管内の尿円柱を認めた。ADH3KOではC群E群共に，著明な病変を認めなかった。以上より，慢性飲酒下での急性Alc負荷による腎障害にはADH3が関与している可能性が示唆された。昨年度までに得た結果では，慢性飲酒による腎障害の増悪にADH3が関与している可能性が示唆されており，慢性飲酒下のみならず急性飲酒下においてもADH3が腎障害に関与している可能性が明らかとなった。また，WT，ADH1KO，ADH3KOに5% Alcを1年飲酒させ，経時的に尾静脈採血し，Alc代謝速度を算出した。AD3KOは1年を通じて多量飲酒であったが，血中Alc濃度は飲酒開始早期（34日）で低下していた。WTとADH1KOの飲酒量は多くなかったが，WTは飲酒後106日で血中Alc濃度が低下したのに対し，ADH1KOは240日経過するまで高いままであった。以上の結果より，ADH3KO＞WT＞ADH1KOの順でAlc代謝能に優れていることが明らかとなった。

本年度は，アルコール(Alc)代謝の鍵酵素であるAlcohol Dehydrogenase class I (ADH1)およびAlcに高いKmを持つAlcohol Dehydrogenase class III (ADH3)が共に肝の次に腎に多く分布していることに着目し，8週齢の野生型マウス(WT)，ADH1ノックアウトマウス(ADH1KO)，ADH3ノックアウトマウス(ADH3KO)に水(C群)あるいは10% Alc (E群)を１か月投与させた上で26.8％の高濃度のAlcを腹腔内投与し，慢性Alc下での急性アルコール負荷時の腎障害を形態学的に検討した。WTではC群E群共に，近位尿細管内部及び糸球体内部に好中球浸潤を認めた。ADH1KO(C群)では著明な病変を認めなかったのに対し，ADH1KO(E群)では糸球体凝縮像，糸球体への好中球浸潤，近位尿細管内の尿円柱を認めた。ADH3KOではC群E群共に，著明な病変を認めなかった。以上より，慢性飲酒下での急性Alc負荷による腎障害にはADH3が関与している可能性が示唆された。昨年度までに得た結果では，慢性飲酒による腎障害の増悪にADH3が関与している可能性が示唆されており，慢性飲酒下のみならず急性飲酒下においてもADH3が腎障害に関与している可能性が明らかとなった。また，WT，ADH1KO，ADH3KOに5% Alcを1年飲酒させ，経時的に尾静脈採血し，Alc代謝速度を算出した。AD3KOは1年を通じて多量飲酒であったが，血中Alc濃度は飲酒開始早期（34日）で低下していた。WTとADH1KOの飲酒量は多くなかったが，WTは飲酒後106日で血中Alc濃度が低下したのに対し，ADH1KOは240日経過するまで高いままであった。以上の結果より，ADH3KO＞WT＞ADH1KOの順でAlc代謝能に優れていることが明らかとなった。