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Rolle von PARP-1 und Ku70/80 in der Regulation der S100A9-Genexpression in Epithelzellen

PARP-1和Ku70/80在上皮细胞S100A9基因表达调控中的作用

基本信息

批准号：
37558449
负责人：
Professor Dr. Kurt S. Zänker, since 3/2010
金额：
--
依托单位：
Klinik für Hautkrankheiten
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2011-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/37558449?language=en
关键词：
Rolle von PARP und Ku70

项目摘要

Die beiden Proteine S100A8 und S100A9 gehören zu einer Gruppe niedermolekularer Calcium-bindender Proteine, die als S100-Proteinfamilie bezeichnet wird. Beide S100-Proteine werden unter Normalbedingungen vorwiegend in myeloischen Zellen exprimiert. Unter spezifischen Bedingungen, wie z.B. Wundheilung, Psoriasis oder UV-Bestrahlung, werden die beiden S100-Proteine auch in epithelialen Zellen detektiert. Deshalb werden sie auch als „Stress Response -Gene charakterisiert. Neuere detaillierte Genexpressions-Analysen zeigen, dass die beiden S100-Proteine differenzierungsabhängig in verschiedenen Tumoren epithelialen Ursprungs exprimiert werden. Aufgrund der sich daraus ergebenden diagnostischen Möglichkeiten hat S100A9 (zusammen mit seinem Interaktionspartner S100A8) in jüngster Zeit eine große Aufmerksamkeit erfahren. Die molekularen Mechanismen, die der spezifischen Expression von S100A9 (und S100A8) zugrunde liegen, sind weitgehend unbekannt. In den Vorarbeiten zum Erstantrag identifizierten wir mittels Promoterstudie ein neuartiges regulatorisches Element im S100A9-Promoter, an das zwei nukleare Komplexe in einer Zelltypspezifischen, Aktivierungs- und Differenzierungs-abhängigen Weise binden. Der eine Komplex stellt ein Heterodimer aus einem Protein mit Homologie zum humanen „Kruppel-related Zinkfingerprotein ZNF184 und dem „transcriptional intermediary factor 1ß (TIF1ß) dar. Jetzt konnten wir Kandidatenproteine des zweiten nuklearen Komplexes identifizieren: die Poly-ADP-Ribose Polymerase 1 (PARP1) sowie die ATP-abhängigen Helikasen Ku70 und Ku80. PARP-1 ist nicht nur ein DNAReparaturprotein, sondern spielt auch eine zentrale Rolle in der transkriptionellen Regulation von Stress-Antworten auf Zell- und Gewebeschädigungen. Im vorliegenden Fortsetzungsantrag sollen deshalb die Kandidatenproteine verifiziert und ihre Beteiligung in der Regulation der S100A9-Genexpression in epithelialen Zellen untersucht werden. Aufgrund der Stress-induzierten S100A9-Genexpression in epithelialen Zellen wird erwartet, dass diese Arbeiten wesentlich zum Verständnis der biologischen Funktion der S100-Proteine in der Wundheilung sowie der Pathogenese von Psoriasis und Tumoren beitragen. Die Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ist für unser Verständnis des Ablaufs von Entzündungsreaktionen und ihre mögliche therapeutische Beeinflussung von größter Bedeutung.

S100 A8和S100 A9蛋白质组成了一个钙结合蛋白质组，S100蛋白质家族也是如此。Beide S100-Proteine韦尔登可在正常情况下用于骨髓移植。在一个特殊的地方，就像z.B.结果表明，S100蛋白在上皮细胞中的表达与紫外线照射密切相关，韦尔登照射也可使S100蛋白表达增加。此外，韦尔登还发现了“应激反应-基因特征”。最后通过基因表达分析，探讨S100蛋白在韦尔登上皮癌中的差异表达。S100 A9（与S100 A8合作伙伴共同使用）在较短的时间内完成了诊断。S100 A9（和S100 A8）的特异性表达的分子机制是不可理解的。为了进一步鉴定，我们对S100 A9启动子中的一个中性调节元件进行了启动子研究，并在一个Zelltypspezifischen、Aktivierungs-和Differenzierungs-abhängigen Weise binden中发现了两个核复合体。这一复合体由一种与人类同源的蛋白质--Kruppel相关的锌指蛋白ZNF 184和转录中介因子1（TIF 1）dar--形成异源二聚体。因此，我们可以对两种核蛋白复合物进行鉴定：多聚ADP核糖聚合酶1（PARP 1）和ATP结合的Helikasen Ku 70和Ku 80。PARP-1不仅是一种DNA修复蛋白，而且在策尔和细胞膜的应力-张力调节中也起着中心作用。因此，我们需要验证并确定S100 A9基因在韦尔登中表达的调控。通过研究应激诱导的S100 A9基因在上皮细胞中的表达，探讨了S100蛋白在肿瘤和银屑病发病机制中的生物学作用。Die Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ist für unser Verständnis des Ablaufs von Entzündungsreaktionen und ihre mögliche therapeutische Beeinflussung von größter Bedeutung.