Rolle von PARP-1 und Ku70/80 in der Regulation der S100A9-Genexpression in Epithelzellen

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Die beiden Proteine S100A8 und S100A9 gehören zu einer Gruppe niedermolekularer Calcium-bindender Proteine, die als S100-Proteinfamilie bezeichnet wird. Beide S100-Proteine werden unter Normalbedingungen vorwiegend in myeloischen Zellen exprimiert. Unter spezifischen Bedingungen, wie z.B. Wundheilung, Psoriasis oder UV-Bestrahlung, werden die beiden S100-Proteine auch in epithelialen Zellen detektiert. Deshalb werden sie auch als „Stress Response -Gene charakterisiert. Neuere detaillierte Genexpressions-Analysen zeigen, dass die beiden S100-Proteine differenzierungsabhängig in verschiedenen Tumoren epithelialen Ursprungs exprimiert werden. Aufgrund der sich daraus ergebenden diagnostischen Möglichkeiten hat S100A9 (zusammen mit seinem Interaktionspartner S100A8) in jüngster Zeit eine große Aufmerksamkeit erfahren. Die molekularen Mechanismen, die der spezifischen Expression von S100A9 (und S100A8) zugrunde liegen, sind weitgehend unbekannt. In den Vorarbeiten zum Erstantrag identifizierten wir mittels Promoterstudie ein neuartiges regulatorisches Element im S100A9-Promoter, an das zwei nukleare Komplexe in einer Zelltypspezifischen, Aktivierungs- und Differenzierungs-abhängigen Weise binden. Der eine Komplex stellt ein Heterodimer aus einem Protein mit Homologie zum humanen „Kruppel-related Zinkfingerprotein ZNF184 und dem „transcriptional intermediary factor 1ß (TIF1ß) dar. Jetzt konnten wir Kandidatenproteine des zweiten nuklearen Komplexes identifizieren: die Poly-ADP-Ribose Polymerase 1 (PARP1) sowie die ATP-abhängigen Helikasen Ku70 und Ku80. PARP-1 ist nicht nur ein DNAReparaturprotein, sondern spielt auch eine zentrale Rolle in der transkriptionellen Regulation von Stress-Antworten auf Zell- und Gewebeschädigungen. Im vorliegenden Fortsetzungsantrag sollen deshalb die Kandidatenproteine verifiziert und ihre Beteiligung in der Regulation der S100A9-Genexpression in epithelialen Zellen untersucht werden. Aufgrund der Stress-induzierten S100A9-Genexpression in epithelialen Zellen wird erwartet, dass diese Arbeiten wesentlich zum Verständnis der biologischen Funktion der S100-Proteine in der Wundheilung sowie der Pathogenese von Psoriasis und Tumoren beitragen. Die Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ist für unser Verständnis des Ablaufs von Entzündungsreaktionen und ihre mögliche therapeutische Beeinflussung von größter Bedeutung.