Plasmazellen als therapeutischer Ansatzpunkt bei Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen

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Antikörper-vermittelte Krankheiten sind meist schwer zu behandeln, vermutlich besonders dann, wenn pathogene Autoantikörper von therapieresistenten langlebigen Plasmazellen (PZ) sezerniert werden. Wir zeigten, dass der Proteasominhibitor Bortezomib sowohl lang- als auch kurzlebige Maus-PZ effizient eliminieren kann. In Lupusmodellen konnten wir sogar fortgeschrittene Erkrankungen mit Nephritis erfolgreich behandeln. Unter Proteasominhibition fanden wir in PZ eine starke Induktion des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors CHOP als Indikator für eine terminale unfolded protein response (UPR). In der beantragten Förderperiode soll (1) mithilfe von CHOP-defizienten Mäusen die Bedeutung dieses Faktors für die humorale Immunantwort, besonders aber für die Proteasominhibitor-induzierte PZ-Apoptose, untersucht werden. (2) Um die molekularen Grundlagen der Apoptoseresistenz langlebiger PZ zu analysieren, wird die Aktivität des anti-apoptotischen Transkriptionsfaktors NF-κB und die Expression pro- und anti-apoptotischer Faktoren sowie proteasomaler Komponenten vergleichend in sortierten kurz- und langlebigen PZ bestimmt. Die funktionellen Auswirkungen einer NF-κB-Inhibition auf das PZKompartiment und den Krankheitsverlauf werden im Lupusmodell verfolgt. (3) Die immunologischen und therapeutischen Mechanismen der anti-CD20-vermittelten B-Zelldepletion werden mit der Bortezomib-vermittelten PZ-Depletion sowie der Kombinationstherapie in Lupus-Mausmodellen und im Ovalbumin-Asthmamodell vergleichend analysiert. (4) Schließlich wird der Einfluss der Proteasominhibition auf die Infektabwehr der Maus untersucht.