Plasmazellen als therapeutischer Ansatzpunkt bei Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen

浆细胞作为抗体介导的自身免疫性疾病的治疗靶点

基本信息

项目摘要

Antikörper-vermittelte Krankheiten sind meist schwer zu behandeln, vermutlich besonders dann, wenn pathogene Autoantikörper von therapieresistenten langlebigen Plasmazellen (PZ) sezerniert werden. Wir zeigten, dass der Proteasominhibitor Bortezomib sowohl lang- als auch kurzlebige Maus-PZ effizient eliminieren kann. In Lupusmodellen konnten wir sogar fortgeschrittene Erkrankungen mit Nephritis erfolgreich behandeln. Unter Proteasominhibition fanden wir in PZ eine starke Induktion des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors CHOP als Indikator für eine terminale unfolded protein response (UPR). In der beantragten Förderperiode soll (1) mithilfe von CHOP-defizienten Mäusen die Bedeutung dieses Faktors für die humorale Immunantwort, besonders aber für die Proteasominhibitor-induzierte PZ-Apoptose, untersucht werden. (2) Um die molekularen Grundlagen der Apoptoseresistenz langlebiger PZ zu analysieren, wird die Aktivität des anti-apoptotischen Transkriptionsfaktors NF-κB und die Expression pro- und anti-apoptotischer Faktoren sowie proteasomaler Komponenten vergleichend in sortierten kurz- und langlebigen PZ bestimmt. Die funktionellen Auswirkungen einer NF-κB-Inhibition auf das PZKompartiment und den Krankheitsverlauf werden im Lupusmodell verfolgt. (3) Die immunologischen und therapeutischen Mechanismen der anti-CD20-vermittelten B-Zelldepletion werden mit der Bortezomib-vermittelten PZ-Depletion sowie der Kombinationstherapie in Lupus-Mausmodellen und im Ovalbumin-Asthmamodell vergleichend analysiert. (4) Schließlich wird der Einfluss der Proteasominhibition auf die Infektabwehr der Maus untersucht.
抗病毒性Krankheiten sind meist schwer zu behandeln,vermutlich besonders dann,wenn pathogeneAutoantikörper von therapieristenten langlebigen Plasmazellen(PZ)sezerniert韦尔登.我们认为,蛋白酶抑制剂Bortezapine也可以有效地消除。在狼疮模型中,我们可以诊断出患有严重肾炎的患者。在PZ中,蛋白酶抑制作用是诱导促凋亡转录因子CHOP或诱导终末未折叠蛋白反应(UPR)的重要因素。在第一阶段,通过CHOP-defizienten Mäusen对体液免疫相关因子进行治疗,最好是对蛋白酶体诱导的PZ-Apoptose进行韦尔登。(2)通过分析抗凋亡的分子基础PZ,可以对抗凋亡转录因子NF-κB的活性和抗凋亡因子的表达,从而在不同的时间和不同的PZ中发现不同的蛋白酶组成成分。PZ组分中的NF-κ B抑制作用和Lupusmodell中的Krankheitsverlauf韦尔登效应。(3)抗CD 20-vermittelten B-Zelldepletion韦尔登联合硼替佐米-vermittelten PZ-depletion治疗狼疮-哮喘模型和卵清蛋白-哮喘模型的免疫学和治疗机制。(4)Schließlich将对蛋白酶抑制作用产生影响。

项目成果

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Targeted silencing of DNA‐specific B cells combined with partial plasma cell depletion displays additive effects on delaying disease onset in lupus‐prone mice
DNA 特异性 B 细胞的靶向沉默与部分浆细胞去除相结合,对延缓狼疮易感小鼠的疾病发作显示出附加效果
  • DOI:
    10.1111/cei.12164
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Nikolova-Ganeva;Gesheva;Todorov;Vassilev
  • 通讯作者:
    Vassilev
Plasmazelldepletion – ein neuer Ansatz in der Lupustherapie bei Maus und Mensch
浆细胞耗竭——小鼠和人类狼疮治疗的新方法
Proteasome Inhibition with Bortezomib Depletes Plasma Cells and Autoantibodies in Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis
  • DOI:
    10.4049/jimmunol.1002539
  • 发表时间:
    2011-02-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.4
  • 作者:
    Gomez, Alejandro M.;Vrolix, Kathleen;Losen, Mario
  • 通讯作者:
    Losen, Mario
NF-κB inhibitor targeted to activated endothelium demonstrates a critical role of endothelial NF-κB in immune-mediated diseases
Toll-like receptor 2 is required for autoantibody production and development of renal disease in pristane-induced lupus.
  • DOI:
    10.1002/art.37914
  • 发表时间:
    2013-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    V. Urbonaviciute;Charlotte Starke;Wiebke Pirschel;S. Pohle;S. Frey;C. Daniel;K. Amann;G. Schett;M. Herrmann;R. Voll
  • 通讯作者:
    V. Urbonaviciute;Charlotte Starke;Wiebke Pirschel;S. Pohle;S. Frey;C. Daniel;K. Amann;G. Schett;M. Herrmann;R. Voll
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Professor Dr. Reinhard Voll其他文献

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