Dynamic properties of MHC class II allotypes
MHC II 类同种异型的动态特性
基本信息
- 批准号:389623510
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2017
- 资助国家:德国
- 起止时间:2016-12-31 至 2021-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Proteins of the Major Histocompatibility Complex (MHC) are expressed as hundreds of different allelic variants (allotypes) across the human population. This polymorphic nature of the MHC gene locus and the corresponding expression of protein variants has the consequence that the immune peptidomes of individuals are distinct, and that the propensities to display pathogenic, autoimmune-related or tumor-associated antigens also differ. For the understanding of wanted and unwanted immune responses it is therefore essential to know the critical steps of peptide selection. Central for an understanding of antigen presentation by MHC class II molecules is the HLA-DM-catalyzed exchange of the placeholder CLIP (class II associated invariant chain peptide) against higher affine peptides. The understanding of the large differences in peptide exchange rates cannot be explained by static crystal structures alone, but requires an approach that captures the essential dynamic features of MHCII-peptide complexes. In this proposal we aim to (i) identify MHC-peptide complexes that strongly differ in their HLA-DM dependency, (ii) investigate the dynamic properties of these MHCII allotypes by NMR spectroscopy and to (iii) determine the enzymatic parameters of DM-catalyzed exchange. This will allow us to define the critical amino acids and molecular intermediates that determine HLA-DM susceptibility of individual MHCII-peptide complexes. In a second, initially independent part of the project we will delineate the cellular peptidomes of (iv) the MHCII peptide complexes investigated in Part 1 and (v) of tumor cell lines. Finally, the molecular mechanistic and cellular findings will be compared to define the impact of MHCII dynamics on cellular antigen presentation.
主要组织相容性复合体(MHC)的蛋白质在整个人群中表达为数百种不同的等位基因变体(同种异体)。MHC基因位点的多态性质和相应的蛋白质变异表达导致个体的免疫肽体是不同的,并且显示致病性、自身免疫相关或肿瘤相关抗原的倾向也不同。为了了解想要和不想要的免疫反应,因此了解肽选择的关键步骤是必不可少的。理解MHC II类分子抗原呈递的核心是hla - dm催化的占位符CLIP (II类相关不变链肽)与高级仿射肽的交换。对肽交换率的巨大差异的理解不能仅仅用静态晶体结构来解释,而是需要一种捕捉mhcii肽复合物基本动态特征的方法。在这个提议中,我们的目标是(i)鉴定mhc肽复合物在HLA-DM依赖性上有很大的不同,(ii)通过核磁共振光谱研究这些MHCII同种异体的动态特性,以及(iii)确定dm催化交换的酶促参数。这将使我们能够确定决定单个mhcii肽复合物HLA-DM敏感性的关键氨基酸和分子中间体。在项目的第二部分,最初独立的部分,我们将描述(iv)在第1部分和(v)中研究的肿瘤细胞系的MHCII肽复合物的细胞肽体。最后,将比较分子机制和细胞发现,以确定MHCII动力学对细胞抗原呈递的影响。
项目成果
期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Distinct editing functions of natural HLA-DM allotypes impact antigen presentation and CD4+ T cell activation
- DOI:10.1038/s41423-018-0181-1
- 发表时间:2020-02-01
- 期刊:
- 影响因子:24.1
- 作者:Alvaro-Benito, Miguel;Morrison, Eliot;Freund, Christian
- 通讯作者:Freund, Christian
Human Hepatitis B Viral Infection Outcomes Are Linked to Naturally Occurring Variants of HLA-DOA That Have Altered Function
- DOI:10.4049/jimmunol.2000476
- 发表时间:2020-08-15
- 期刊:
- 影响因子:4.4
- 作者:Graves, Austin M.;Virdis, Francesca;Denzin, Lisa K.
- 通讯作者:Denzin, Lisa K.
CD4+ Th immunogenicity of the Ascaris spp. secreted products
- DOI:10.1038/s41541-020-0171-z
- 发表时间:2020-03-20
- 期刊:
- 影响因子:9.2
- 作者:Ebner, Friederike;Morrison, Eliot;Alvaro-Benito, Miguel
- 通讯作者:Alvaro-Benito, Miguel
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