中枢性疼痛におけるグリア細胞を介した軸索再編成機構と血管新生機構の解明

現代社会においてガン性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛など、未だにモルヒネも効かない痛み「神経障害性疼痛」で苦しむ患者は増える一方である。対して、痛みを引き起こす機構が不明のため、有効な治療法は確立されていない。例えば、脳卒中発症後に痺れ、末梢での痛みを引き起こす視床痛では、抗うつ薬などの内科的治療、電気刺激療法などの外科的治療が行われているが、症状が持続する症例も少なくなく、難治性疼痛として苦しんでいる患者も多い。本研究課題では、中枢系の唯一の免疫細胞であるミクログリアに焦点をあて、痛みを引き起こす分子機構の解明と治療法を確立することを目指した。脳卒中後のグリア細胞の役割に着目し、脳虚血モデルと脳出血モデルを用いてグリアの挙動と役割について研究を行った。過去の知見からうち立てた仮説、失われた回路を補うように新しく構築された回路、すなわち代償性の回路による間違った回路の形成が、長く続く疼痛を引き起こす事を示した。脳出血後に代償性回路が形成されると、体性感覚野の神経活動が異常に高い状態が維持され続け、軽微な刺激でも痛みとして感じてしまう。さらにRNA sequenceを用いて関連遺伝子を探索し、グリア細胞特異的に発現する遺伝子の欠損マウスにおいては、脳出血後も疼痛が発症しない可能性を示唆する結果を得た。しかし、当該遺伝子の詳細な働きについてはさらなる研究を必要としている。また、脳梗塞を模したモデル動物を用いることで、グリア細胞は活性化により炎症性のサイトカインを分泌し、マクロファージやT細胞の浸潤を引き起こし、炎症拡大を引き起こすことを見出した。さらに共同研究を行い、脳梗塞中、そして再灌流後のMRIを用いた継時的なイメージングにより、病態の進行とペナンブラの回復を可視化し、固定脳では得ることのできなかった知見を得るとともに、臨床治療への応用を念頭に研究を進めた。

現代社会においてガン性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛など、未だにモルヒネも効かない痛み「神経障害性疼痛」で苦しむ患者は増える一方である。対して、痛みを引き起こす機構が不明のため、有効な治療法は確立されていない。例えば、脳卒中発症後に痺れ、末梢での痛みを引き起こす視床痛では、抗うつ薬などの内科的治療、電気刺激療法などの外科的治療が行われているが、症状が持続する症例も少なくなく、難治性疼痛として苦しんでいる患者も多い。本研究課題では、中枢系の唯一の免疫細胞であるミクログリアに焦点をあて、痛みを引き起こす分子機構の解明と治療法を確立することを目指した。脳卒中後のグリア細胞の役割に着目し、脳虚血モデルと脳出血モデルを用いてグリアの挙動と役割について研究を行った。過去の知見からうち立てた仮説、失われた回路を補うように新しく構築された回路、すなわち代償性の回路による間違った回路の形成が、長く続く疼痛を引き起こす事を示した。脳出血後に代償性回路が形成されると、体性感覚野の神経活動が異常に高い状態が維持され続け、軽微な刺激でも痛みとして感じてしまう。さらにRNA sequenceを用いて関連遺伝子を探索し、グリア細胞特異的に発現する遺伝子の欠損マウスにおいては、脳出血後も疼痛が発症しない可能性を示唆する結果を得た。しかし、当該遺伝子の詳細な働きについてはさらなる研究を必要としている。また、脳梗塞を模したモデル動物を用いることで、グリア細胞は活性化により炎症性のサイトカインを分泌し、マクロファージやT細胞の浸潤を引き起こし、炎症拡大を引き起こすことを見出した。さらに共同研究を行い、脳梗塞中、そして再灌流後のMRIを用いた継時的なイメージングにより、病態の進行とペナンブラの回復を可視化し、固定脳では得ることのできなかった知見を得るとともに、臨床治療への応用を念頭に研究を進めた。