金触媒による新規ワンポット多置換ピリジン構築法の開発とストレプトニグリンの全合成

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多置換ピリジンは医薬品や天然物に広く見られる化合物群であり、その新規合成法の開発は重要な研究課題である。本研究課題では、カチオン性金錯体の連続反応による簡便で迅速な多置換ピリジン合成法の開発と、本法による抗がん活性アルカロイドStreptonigrinの不斉全合成の達成を目標としている。本年度は、Streptonigrinの全合成において鍵となる、カチオン性金錯体によるイミン誘導体のC=N結合とアセチレンのC≡C結合組換え反応(アザエニンメタセシス)を基盤とした、独自のワンポット多置換ピリジン構築法の開発に取り組んだ。まず、反応基質であるイミン誘導体のN原子上の置換基を精査したところ、ヒドロキシ基やメトキシ基等を有したオキシム誘導体は反応性に乏しい一方で、ヒドラゾン誘導体は高い反応性を示し、検討の結果N,N-ジメトキシカルボニル基が最適であることを見出した。反応条件の最適化と基質一般性の検討の結果、23種のピリジン誘導体を最大収率79%で得た。また、研究を進めていく過程で、本ピリジン合成反応は、カチオン性金錯体がアザエニンメタセシスおよび付加・環化反応の両段階を触媒する「オートタンデム触媒反応」であることを見出した。続いて、Streptonigrinの全合成に必要な非対称ピリジン合成の検討をおこなった結果、アルキンの当量の制限および反応濃度の希釈により、異なる二種のアルキンを導入した非対称ピリジンを良好な収率(63%)で得ることに成功した。さらに、確立した本ピリジン合成反応を用いたStreptonigrinの全合成に向け、モデル実験としてキノリン核を有したアルキンとイミン誘導体を用いた本法の検討をおこなっている。しかし、キノリン核を有したアルキンが本反応条件には適さないことが判明し、現在さらなる条件検討を進めている。