p53破綻と炎症の連動は、Myc過剰発現を介して骨肉腫発症を規定する

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がん抑制遺伝子p53の遺伝子異常と、がん遺伝子Mycの過剰発現は、発がんの起因となる代表的なゲノム・エピゲノム異常である。私たちは先行研究において、これらの異常が発がんをもたらす機序について、p53破綻性の骨肉腫モデルマウス（通称OSマウス）を用いて解析してきた。OSマウス（Osx-Cre;p53fl/fl）は、間葉系幹細胞においてp53を欠損し、ヒトに類似した病態の骨肉腫を自然発症する。同マウスの解析により、p53の遺伝子異常が、がん微小環境に由来する炎症刺激を介して、発がんに必須なMycの過剰発現をもたらすことが示唆された。本研究では、骨肉腫の発症機序が、p53破綻と炎症の連動がもたらすMyc過剰発現であることを生体レベルで示し、その分子機序を精査する。本年度においては、生体マウスの骨髄微小環境における炎症刺激をモデルするために、トレッドミルによる過運動を取り入れた。OSマウスに過運動を課したところ、発がんが早まって短命化する効果が得られている。これは、p53破綻と炎症が連動することで、発がんが加速することを示している。今後は、過運動による炎症刺激の正体となるサイトカインを特定することで、炎症が骨髄微小環境にもたらす発がん性変化を解明する。