骨肉腫発症に必須なMycエンハンサー再構成機序の解明

がん抑制遺伝子p53の遺伝子変異とがん遺伝子Mycの過剰発現は、多くのヒトがんの発症・悪性化に関わるゲノム・エピゲノム異常の代表例である。先に私たちは、両異常を特徴とする骨肉腫の発症機序が、p53破綻に伴うRunx転写因子によるMycの過剰誘導であることを解明した。しかし、p53破綻下において腫瘍微小環境が発がんにもたらす影響は不明である。一般的な骨肉腫モデルであるOSマウス（Osx-Cre;p53fl/fl）の骨肉腫において、TGFβシグナルのエフェクターであるリン酸化Smad2の核移行が腫瘍細胞内で確認された。TGFβシグナルを無効化したOS;Tgfbr2fl/+マウスでは、OSマウスに比べて延命効果が見られた。また、OSマウスの骨肉腫細胞において、Mycの発現量はTGFβに強く依存した。以上より、骨肉腫発症においてTGFβシグナルはがん遺伝子として働くことが示唆された。骨髄間質細胞株のST2細胞は、p53削除に伴ってTGFβ依存性にMyc発現量が上昇し、造腫瘍能を獲得する。このMyc誘導を担うエンハンサーとして、ATAC/ChIP-seq解析からMyc下流340kbに位置する「m340」を同定した。m340がMycエンハンサーとして樹立する機序を調べるため、p53KO ST2細胞にTGFβを加えた状態で網羅的クロマチン相互作用解析のHi-ChIPを行った。

がん抑制遺伝子p53の遺伝子変異とがん遺伝子Mycの過剰発現は、多くのヒトがんの発症・悪性化に関わるゲノム・エピゲノム異常の代表例である。先に私たちは、両異常を特徴とする骨肉腫の発症機序が、p53破綻に伴うRunx転写因子によるMycの過剰誘導であることを解明した。しかし、p53破綻下において腫瘍微小環境が発がんにもたらす影響は不明である。一般的な骨肉腫モデルであるOSマウス（Osx-Cre;p53fl/fl）の骨肉腫において、TGFβシグナルのエフェクターであるリン酸化Smad2の核移行が腫瘍細胞内で確認された。TGFβシグナルを無効化したOS;Tgfbr2fl/+マウスでは、OSマウスに比べて延命効果が見られた。また、OSマウスの骨肉腫細胞において、Mycの発現量はTGFβに強く依存した。以上より、骨肉腫発症においてTGFβシグナルはがん遺伝子として働くことが示唆された。骨髄間質細胞株のST2細胞は、p53削除に伴ってTGFβ依存性にMyc発現量が上昇し、造腫瘍能を獲得する。このMyc誘導を担うエンハンサーとして、ATAC/ChIP-seq解析からMyc下流340kbに位置する「m340」を同定した。m340がMycエンハンサーとして樹立する機序を調べるため、p53KO ST2細胞にTGFβを加えた状態で網羅的クロマチン相互作用解析のHi-ChIPを行った。