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骨肉腫発症に必須なMycエンハンサー再構成機序の解明

阐明骨肉瘤发展所必需的 Myc 增强子重排机制

基本信息

批准号：
21K21070
负责人：
伊達悠貴
金额：
$ 2万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-08-30 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K21070/
关键词：
p53 Myc TGFβ 骨肉腫

项目摘要

がん抑制遺伝子p53の遺伝子変異とがん遺伝子Mycの過剰発現は、多くのヒトがんの発症・悪性化に関わるゲノム・エピゲノム異常の代表例である。先に私たちは、両異常を特徴とする骨肉腫の発症機序が、p53破綻に伴うRunx転写因子によるMycの過剰誘導であることを解明した。しかし、p53破綻下において腫瘍微小環境が発がんにもたらす影響は不明である。一般的な骨肉腫モデルであるOSマウス（Osx-Cre;p53fl/fl）の骨肉腫において、TGFβシグナルのエフェクターであるリン酸化Smad2の核移行が腫瘍細胞内で確認された。TGFβシグナルを無効化したOS;Tgfbr2fl/+マウスでは、OSマウスに比べて延命効果が見られた。また、OSマウスの骨肉腫細胞において、Mycの発現量はTGFβに強く依存した。以上より、骨肉腫発症においてTGFβシグナルはがん遺伝子として働くことが示唆された。骨髄間質細胞株のST2細胞は、p53削除に伴ってTGFβ依存性にMyc発現量が上昇し、造腫瘍能を獲得する。このMyc誘導を担うエンハンサーとして、ATAC/ChIP-seq解析からMyc下流340kbに位置する「m340」を同定した。m340がMycエンハンサーとして樹立する機序を調べるため、p53KO ST2細胞にTGFβを加えた状態で網羅的クロマチン相互作用解析のHi-ChIPを行った。

A representative example of an abnormal gene expression pattern is the occurrence of multiple gene expression patterns in the gene expression pattern of p53 and Myc. First, the characteristics of myeloids and myeloids are analyzed. P53: The impact of micro-environment is unknown. In general, osteoma cells are identified by nuclear migration of Smad2 and TGFβ, which is detected by Osx-Cre; p53fl/fl. Tgfbr2fl/+ Tgfbr2fl/+ Tgfbr The expression of Myc is strongly dependent on TGFβ. The above is a list of TGFβ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 10 The expression of Myc in ST2 cells was increased by p53 deletion and tumor-forming ability was obtained. Myc induction is determined by ATAC/ChIP-seq resolution at position "m340" downstream of Myc. Hi-ChIP analysis of the interaction between m340 and p53KO ST2 cells in the presence of TGFβ