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p53破綻とTGFβの連動がもたらすエピジェネティックな発がん機構の解明

阐明p53破坏与TGFβ相互作用带来的表观遗传致癌机制

基本信息

批准号：
22K17019
负责人：
伊達悠貴
金额：
$ 3万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K17019/
关键词：
骨肉腫 TGFβ Myc p53

项目摘要

がん抑制遺伝子p53の遺伝子異常と、がん遺伝子Mycの過剰発現は、発がんの起因となる代表的なゲノム・エピゲノム異常である。私たちは先行研究において、これらの異常が発がんをもたらす機序について、p53破綻性の骨肉腫モデルマウス（通称OSマウス）を用いて解析してきた。OSマウス（Osx-Cre;p53fl/fl）は、間葉系幹細胞においてp53を欠損し、ヒトに類似した病態の骨肉腫を自然発症する。同マウスの解析により、p53の遺伝子異常が、がん微小環境に由来する炎症刺激を介して、発がんに必須なMycの過剰発現をもたらすことを見つけた。本研究では、骨肉腫発症を助長する液性因子として、炎症関連サイトカインTGFβに着目し、骨肉腫発症におけるTGFβの発がん促進機序を明らかにする。本年度においては、骨肉腫発症においてTGFβシグナルが必要であることを示すため、TGFβシグナル欠損性のOS;Tgfbr2fl/+マウスを作出して検討した。同マウスはOSマウスに比べて骨肉腫発症が抑制されて延命することがわかった。さらに、TGFβ反応性のMycエンハンサー「m340」を同定した。これらより、骨肉腫発症を促進するTGFβが、発がん性エンハンサー「m340」を介してMycの過剰発現を誘導していることがわかった。今後は、m340が骨肉腫発症に必要であることを示すため、OSマウスにおいて同エンハンサーを欠損させて骨肉腫発症率および寿命が改善するか検討を続ける。また、TGFβ依存性のMyc過剰誘導の際に、m340がMycエンハンサーとして再構成される機序を解明する。

The cause of the abnormal occurrence of the gene p53, the abnormal occurrence of the gene Myc, and the abnormal occurrence of the gene Myc are represented. The first step is to analyze the mechanism of abnormal development, and the second step is to analyze the mechanism of abnormal development (commonly known as OS). OS (Osx-Cre;p53fl/fl) is a natural development of mesenchymal stem cells. The same analysis, p53 gene abnormality, microenvironment origin, inflammation stimulation, development, must be Myc occurrence. This study aims to clarify the role of fluid factors, inflammatory factors and TGF β in the development of osteoma. This year, the development of osteoma is necessary for the development of OS; Tgfbr2fl/+ is necessary for the development of osteoma. The same thing happened to me. In addition, TGFβ anti-inflammatory Myc "m340" is also determined. The development of osteoma is promoted by TGFβ, and the development of Myc is induced by m340. In the future, m340 will improve the development rate of osteoma and improve the life expectancy of osteoma. To clarify the mechanism of TGFβ-dependent Myc transition induction, m340 and Myc transition.