p53破綻とTGFβの連動がもたらすエピジェネティックな発がん機構の解明

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がん抑制遺伝子p53の遺伝子異常と、がん遺伝子Mycの過剰発現は、発がんの起因となる代表的なゲノム・エピゲノム異常である。私たちは先行研究において、これらの異常が発がんをもたらす機序について、p53破綻性の骨肉腫モデルマウス（通称OSマウス）を用いて解析してきた。OSマウス（Osx-Cre;p53fl/fl）は、間葉系幹細胞においてp53を欠損し、ヒトに類似した病態の骨肉腫を自然発症する。同マウスの解析により、p53の遺伝子異常が、がん微小環境に由来する炎症刺激を介して、発がんに必須なMycの過剰発現をもたらすことを見つけた。本研究では、骨肉腫発症を助長する液性因子として、炎症関連サイトカインTGFβに着目し、骨肉腫発症におけるTGFβの発がん促進機序を明らかにする。本年度においては、骨肉腫発症においてTGFβシグナルが必要であることを示すため、TGFβシグナル欠損性のOS;Tgfbr2fl/+マウスを作出して検討した。同マウスはOSマウスに比べて骨肉腫発症が抑制されて延命することがわかった。さらに、TGFβ反応性のMycエンハンサー「m340」を同定した。これらより、骨肉腫発症を促進するTGFβが、発がん性エンハンサー「m340」を介してMycの過剰発現を誘導していることがわかった。今後は、m340が骨肉腫発症に必要であることを示すため、OSマウスにおいて同エンハンサーを欠損させて骨肉腫発症率および寿命が改善するか検討を続ける。また、TGFβ依存性のMyc過剰誘導の際に、m340がMycエンハンサーとして再構成される機序を解明する。