骨肉腫は３つの転写因子の機能的連動によって発症する

点击翻译按钮获取中文摘要

骨肉腫の発症機序は、代表的ながん抑制遺伝子p53の遺伝子異常以外は不明である。p53を骨芽細胞で欠損させた「OSマウス（Osx-Cre;p53F/F）」は、ヒトのそれに酷似した骨肉腫を必発し、典型的な骨肉腫モデルとして頻用される。p53の破綻にはじまる、骨肉腫発症の分子機構の解明が急務である。ヒトおよびOSマウスの骨肉腫検体のゲノム・トランスクリプトームを複合的に解析すると、p53の不活性化に伴って、転写因子Runx3の発現が顕著に上昇した。つづく包括的なゲノム・エピゲノム実験によって、Runx3は、がん遺伝子Mycを過剰に誘導することがわかり、さらに、その過剰誘導に必須なRunx結合配列「mR1」を、Mycプロモーター上で特定した。OSマウスからRunx3、Myc、mR1のいずれを欠損させても、骨肉腫発症は抑制され、顕著な延命につながった。また、Runx阻害剤をOSマウスに投与すると同様の抗骨肉腫効果を発揮した。ヒト骨肉腫検体においても、RUNX3とMYCの発現量はよく相関し、それぞれの高発現群は予後不良であった。一連の結果から、骨肉腫発症の分子基盤が、「p53の不活性化に伴う、Runx3によるmR1を介したMycの過剰誘導」であることが判明した。このRunx-Mycの発がん機軸は、他のp53破綻性の腫瘍においても通底する可能性がある。そこで、p53欠損マウスが最も頻発する胸腺リンパ種のモデルとして、胸腺特異的にp53を欠損する「LPマウス(Lck- Cre;p53F/F)」を導入した。LPマウスからRunx1、Myc、mR1のいずれを削除しても、胸腺リンパ腫発症は抑制されて有意な延命につながった。Runx阻害剤もLPマウスにおいて抗腫瘍効果を見せつつある。Runx-Myc機軸は、p53破綻性の多くのヒトがんにおける発症・悪性化過程の理解に寄与しうる。