グリア細胞－乳がん細胞間相互作用に着目したがん増殖機構の解明

阐明癌症生长机制，重点关注神经胶质细胞与乳腺癌细胞之间的相互作用

基本信息

批准号：
22KJ2943
负责人：
黒岩由佳
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Waseda University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2943/
关键词：
乳がん脳転移グリア細胞

项目摘要

乳がんは比較的予後良好ながんであるが、脳へ転移すると生存率は著しく低下する。一般に、脳転移と診断される頃にはがん細胞が脳で顕著な増殖を遂げていることから、我々はがん細胞が脳へ転移する過程ではなく、脳へ転移した後の増殖を阻止することが治療に重要だと考え、脳局所でのがん増殖機構の研究を行ってきた。これまでに、9種類の乳がん細胞株の中から脳で顕著に増殖する細胞株を2種類同定し、これらの細胞株がグリア細胞に接着しながら増殖することを見出した。そこで2022年度は、グリア細胞－乳がん細胞間相互作用に着目し、脳局所における乳がん細胞の増殖に重要なシグナル経路の探索を行った。解析の結果、グリア細胞に接着しながら顕著に増殖する2種類の細胞株では、糖代謝に関与する2遺伝子の発現が上昇しており、これらの遺伝子を高発現する患者は予後不良であることを見出した。現在、当該遺伝子のノックダウンによる脳での増殖評価を進めている。加えて、脳で顕著に増殖する2種類の細胞株はともにエストロゲン受容体（ER）陰性かつアンドロゲン受容体（AR）陽性であり、このうち1株ではARが特に強く発現していることを見出した。さらに、公共データの再解析から、脳へ転移したがん細胞（脳転移株）では転移前の細胞株（親株）に比べてARの発現が上昇していることが明らかになった。脳においては、循環中のアンドロゲンの移行に加えて、グリア細胞からもアンドロゲンが産生される。これらの知見から、グリア細胞－乳がん細胞間でアンドロゲンシグナルを介した相互作用が存在するのではないかと予想した。これまでに、各細胞株のin vitroでの増殖に対するアンドロゲンの作用評価を完了し、現在がん細胞と脳微小環境の相互作用をトランスクリプトーム解析によって明らかにする計画を進めている。

乳腺癌是一种癌症，预后相对较好，但生存率在扩散到大脑时会显着降低。通常，到癌细胞被诊断出患有脑转移时，癌细胞已经显着增长，因此我们一直在研究大脑局部的癌症增殖机制，认为防止癌细胞扩散到大脑很重要，而不是转移到大脑的过程。到目前为止，已经在九个乳腺癌细胞系中鉴定出了两种在大脑中显着增殖的细胞系，并发现这些细胞系在粘附在神经胶质细胞上时生长。因此，在2022年，我们专注于神经胶质细胞与乳腺癌细胞之间的相互作用，并寻找对局部大脑乳腺癌细胞增殖至关重要的信号途径。分析的结果是，我们发现两种细胞系在粘附细胞的同时显着增殖的两个细胞系具有增加参与葡萄糖代谢的两个基因的表达，而表达这些基因的患者的预后较差。目前，我们正在通过击倒基因来进行大脑增长的进展。此外，在大脑中突出增殖的两种细胞系都是雌激素受体（ER）阴性和雄激素受体（AR）阳性，并且其中一个细胞的表达特别强。此外，对公共数据的重新分析表明，与前端tastasis细胞系相比，已转移向大脑的癌细胞（脑转移菌株）增加了AR的表达（父菌株）。除了雄激素的循环，在大脑中，雄激素还由神经胶质细胞产生。基于这些发现，可以预测，神经胶质细胞和乳腺癌细胞之间存在雄激素信号介导的相互作用。到目前为止，我们已经在体外完成了对雄激素对每个细胞系生长的影响的评估，目前正计划通过转录组分析来阐明癌细胞与脑微环境之间的相互作用。