Understanding the cellular response to calcium influx based on endoplasmic reticulum-mitochondria interaction

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細胞内への過剰なCa2+流入は、細胞老化や細胞死の原因の一つであり、小胞体とミトコンドリアは、細胞質に流入した過剰なCa2+を取り込み、細胞質Ca2+濃度を一定に保つ役割を果たす。本研究では、細胞内へのCa2+流入が小胞体-ミトコンドリア連携に与える影響を可視化し、その制御分子を同定すること、その分子が細胞老化や細胞死に与える影響を解明することを目的とした。Ca2+流入後の細胞内Ca2+動態を観察した結果、小胞体のCa2+濃度は一過的に上昇した後、数分で基底レベルに回復する一方で、ミトコンドリアのCa2+濃度は24時間以上にわたり緩やかに上昇し続けた。このことから、細胞内への高濃度Ca2+流入時には、短期的には小胞体が、長期的にはミトコンドリアがCa2+を取り込むことが示唆された。次に、小胞体-ミトコンドリア間のCa2+輸送に重要な役割を持つミトコンドリア-小胞体接触領域（Mitochondria-associated ER membrane: MAM）を観察した結果、Ca2+流入後にMAMが増加することが明らかとなった。さらに、既報のMAM形成因子であるPDZD8をノックダウンすると、細胞内へのCa2+流入後のミトコンドリアCa2+濃度の上昇が抑制され、細胞質Ca2+濃度が顕著に上昇し細胞死に至った。これらの結果から、細胞内へのCa2+流入によるMAMの形成と、それを介したCa2+輸送が、高濃度Ca2+流入刺激を受けた細胞の生存に必要であることが示唆された。さらに、Ca2+流入後にMAMでの局在が増加するタンパク質を探索し、Ca2+流入後のミトコンドリアCa2+濃度の上昇と細胞の生存に必要なMAM局在タンパク質の候補を同定した。